Wirkung von CDK4/6 Inhibitor Palbociclib und Metformin beim Ovarialkarzinom: Cyclin D als neues Target?

Einleitung: CDK4/6-Inhibitoren sind Hemmstoffe der Cyclin-abhängigen Kinasen (engl. CDKs), die bei Steuerung des Zyklus und vor allem bei der Zellproliferation eine wichtige Rolle spielen. Der erste Vertreter der CDK-Inhibitoren, Palbociclib, ist seit 2016 in der EU zur Behandlung des Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms zugelassen.

Cyclin D gehört zu den regulatorischen Untereinheiten des Cyclin/CDK-Komplexes und moduliert die enzymatische Aktivität der CDKs.

Frühere Arbeiten zeigten, dass vor allem Tumoren die Cyclin D aktivierende genetische Aberrationen aufweisen, besonders gut auf die Behandlung mit CDK-Inhibitoren ansprechen.

Daten aus dem The Cancer Genome Atlas zufolge, kommen solche Aberrationen in ca. 20 – 30% der Ovarialkarzinome vor. Aus diesem Grund vermuten wir, dass CDK-Inhibitoren potenziell auch in der Behandlung vom Ovarialkarzinom eine hohe Wirksamkeit haben.

Metformin ist ein Vertreter der Biguanide, der hauptsächlich als orales Antidiabetikum eingesetzt wird. In Studien wird aber auch eine Anti-Tumor-Wirkung des Metformins diskutiert, die unter anderem auf der Downregulation von Cyclin D in Krebszellen beruht.

Material und Methode: Wachstumsscreenings von fünf Ovarialkarzinomzelllinien unter Palbociclib sowie unter Metformin wurden mittels MTT-Assays durchgeführt. Analyse von Apoptose und Zellzyklusarrest erfolgten mittels FACS. Anschließend wurden die Ergebnisse im dreidimensionalen Tumorsphäroid Modell validiert.

Ergebnisse: In allen fünf Zelllinien konnten wir eine deutliche Abnahme der Zellviabilität unter Zugabe von Palbociclib (− 99,5% in A2780; − 97% in BIN67; − 84% in OVCAR3; − 61,4% in SKOV6; − 32,8% in HTB77) sowie unter Behandlung mit Metformin (− 85,18%; − 75,34%; − 86,40%, − 62,96% und − 35,70% entsprechend) nachweisen. FACS-Analysen ergaben einen deutlich gesteigerten Zellzyklusarrest unter beiden Substanzen. Anschließend konnten die Ergebnisse im dreidimensionalen Tumorsphäroid-Modell bestätigt werden.

Schlussfolgerung: Wir konnten eine hohe anti-Tumor Wirksamkeit vom CDK-Inhibitor Palbociclib sowie vom Metformin in 5 Ovarialkarzinomzelllinien sowie im dreidimensionalen Tumorsphäroid Modell zeigen. Dieser Effekt scheint in erster Linie durch einen Cyclin D gesteuerten Zellzyklusarrest zustande zu kommen. Somit stellt Cyclin/CDK-Komplex ein neues therapeutisches Target beim Ovarialkarzinom dar.