Effekte von D,L-Methadon auf Tumor Sphäroide von Ovarialkarzinompatientinnen

Einleitung: D,L-Methadon wird in der Krebstherapie als klassisches Schmerzmittel angewendet. In präklinischen Studien konnte beim Neuroblastom und Leukämie eine antitumorale und eine Chemotherapie-verstärkende Wirkung gezeigt werden. Allerdings fehlen bislang klinische Studien dazu. Effekte beim Ovarialkarzinom wurden noch nicht ausreichend untersucht. In einem Zelllinien-Modell (Poster Tsibulak et al, 2018) zeigte sich kein Effekt von Methadon hinsichtlich der Apoptose-Rate.

Material und Methode: Im Rahmen dieser Studie wurde die Wirkung von D,L-Methadon (10 µg/ml) auf die Zellviabilität und VEGF Sekretion von Tumorsphäroiden, welche aus dem Aszites (n = 2) bzw. aus Tumorstücken (n = 2) von Patientinnen mit hochgradigem, serösen Ovarialkarzinom gewonnen wurden, untersucht. Cisplatin (10 µM) wurde dabei als Monotherapie bzw. in Kombination mit D,L-Methadon eingesetzt.

Ergebnisse: Die Behandlung mit D,L-Methadon führte sowohl bei den Tumorsphäroiden aus dem Aszites von Patientin 1 und 2 zu einem signifikanten Anstieg der Viabilität um 115% und 121% nach 24 Tagen im Vergleich zu unbehandelten Sphäroiden (p = 0,002). In den Tumorsphäroiden, die aus Tumorproben von Patientin 3 und 4 gewonnen wurden, konnte keinerlei Effekt von D,L-Methadon nachgewiesen werden. Die Kombination von D,L-Methadon und Cisplatin resultierte in einer 8%, 21% und 23% schwächeren Reduktion der Viabilität im Vergleich zur alleinigen Cisplatintherapie bei Patientin 1 nach 6, 16 und 24 Tagen der Kultivierung (p = 0,002; p = 0,009; p = 0,002). Diese Dämpfung der Wachstumsinhibition der Cisplatinmonotherapie wurde auch bei den Tumorsphäroiden von Patientin 2 nach 3, 6 und 18 Tagen beobachtet (18%, 41%, und 35%; p = 0,041; p = 0,002; p = 0,002). Die VEGF Sekretion reduzierte sich um 69% bei den mit Cisplatin behandelten Sphäroiden und erhöhte sich um 87% bei den mit D,L-Methadon behandelten Sphäroiden im Vergleich zu unbehandelten Sphäroiden. Interessanterweise führte die kombinierte Behandlung zunächst zu einer verminderten VEGF Sekretion (− 50%) um dann in eine erhöhte Sekretion umzuschlagen (+ 42%).

Schlussfolgerung: Im Rahmen der Studie wurde eine tumorwachstumsfördernde Wirkung von D,L-Methadon und eine Schwächung der Cisplatinwirkung detektiert. Darüber induziert D,L-Methadon eine VEGF Sekretion.