Eine neue Mutation (c.916 G>T:G/T het) als Ursache für Hypophosphatasie bei Erwachsenen

Einleitung Die Hypophosphatasie im Erwachsenenalter ist eine seltene Sonderform der Osteomalazie, die durch Mutationen im Gen für die TNSALP (gewebe-unspezifische alkalische Phosphatase) verursacht wird. Klinisch kann die Hypophosphatasie wie eine Osteoporose imponieren. Bisher wurden bereits mehr als 100 Mutationen beschrieben, die zur Hypophosphatasie führen. Im Folgenden beschreiben wir eine neu entdeckte Mutation innerhalb einer Familie, die mit den biochemischen Zeichen der Hypophosphatasie einhergeht.

Methode Kasuistiken: 1) Der männliche Patient (Jahrgang 1949) hatte in der Kindheit und Jugend keine Kochen-, Gelenk- oder Zahnprobleme. Seit dem 68. Lebensjahr Gelenkbeschwerden mit der Diagnose seropositive rheumatoide Arthritis (Behandlung mit Methotrexat). Aktuell gab der Patient Schmerzen in den Füßen an, die sich nicht eindeutig Gelenken zuordnen ließen. Eine Vitamin-D-Supplementation (20.000 IE wöchentlich) erfolgt. Die Labordiagnostik zeigte einen normalen 25-OH-Vitamin-D-Spiegel (77 nmol/l) und eine normale Nierenfunktion (GFR 91 ml/min/1,73 m2 KOF). Die alkalische Phosphatase war mit 23 U/l erniedrigt (Norm 40–129), und das Vitamin B6 (Pyridoxal-5-Phosphat) war mit 31 µg/l leicht erhöht (Norm 8,7–27,2). Phosphoethanolamin im Urin war nicht erhöht. 2) Die weibliche Patientin (Jahrgang 1980) ist die Tochter von Patient 1. Auch sie hatte in der Jugend keine skelett-assoziierten Symptome. Im Alter von 24 Jahre wurde die Diagnose rheumatoide Arthritis gestellt. Mit 30 Jahren erlitt sie einen epileptischen Anfall. Mit 35 Jahren trat ein Ermüdungsbruch des proximalen Anteils des rechten Os metatarsale II auf. Weiterhin ist eine Depression bekannt. Eine Vitamin-D-Supplementation erfolgt mit 20.000 IE 2-wöchentlich. Im Labor war die alkalische Phosphatase erniedrigt mit 21 U/l (Norm 35–104) und das Vitamin B6 (Pyridoxal-5-Phosphat) mit 32 µg/l leicht erhöht (Norm 8,7–27,7).

Ergebnisse Molekulargenetische Diagnostik: Bei beiden Patienten wurde im ALPL-Gen (Alkaline phosphatase, liver/bone/kidney) die gleiche Mutation gefunden: c.916 G>T:G/T het (p.Asp306Tyr). Diese Genveränderung wurde in der Literatur und den Datenbanken bisher nicht beschrieben. Allerdings gilt die benachbarte Variante c.917A > T, die zum Aminosäureaustausch Asp306Val im gleichen Codon führt, als ursächlich für die infantile Form der Hypophosphatasie (Taillandier 1999; Ishida 2003).

Diskussion Bei beiden Patienten mit biochemischen Zeichen der Hypophosphatasie fand sich die gleiche Mutation im ALPL-Gen, die somit als Ursache der Laborveränderungen anzusehen ist. Inwieweit die klinische Symptomatik, insbesondere die bei beiden Patienten diagnostizierte rheumatoide Arthritis, mit der Mutation in Zusammenhang steht, kann allerdings nicht kausal belegt werden.

Keywords Osteoporose, Genetik, Hypophosphatasie

Korrespondenzadresse Stephan Scharla, Praxis für Endokrinologie, Salinenstraße 8, 83435 Bad Reichenhall, Deutschland, Germany [e-mail]