Augmenter of Liver Regeneration (ALR) reduziert die Gallensäure induzierte Apoptose

Gallensäuren (GS) besitzen amphiphile Eigenschaften und sind essentiell für die Absorption von Nahrungsfetten, Vitaminen und anderen Nährstoffen. Weiterhin können GS auch Entzündungsreaktionen und Apoptose induzieren. Die Synthese der GS findet in den Hepatozyten statt und wird in erster Linie durch das Schlüsselenzym CYP7A1 (Cholesterol 7α hydroxylase) gesteuert. Die Expression von CYP7A1 wird von Transkriptionsfaktoren reguliert und ist während des Regenerationssprozesses der Leber (partielle Hepatektomie) reprimiert, damit eine Akkumulation von toxischen GS in der verbleibenden Hepatozyten vermieden wird. Bei Leberschädigung werden mitogene Faktoren freigesetzt u.a. ALR (Augmenter of liver regeneration), ein hepatotrophes Protein mit anit-oxidativen und anti-apoptotischen Eigenschaften. Über eine Rolle von ALR bei der Regulation von CYP7A1 und einem potentiell schützenden Einfluss auf Heptozyten durch Verringerung GS induzierter Apoptose ist bisher noch wenig bekannt.

In einem in vitro Modell wurden humane Hepatozyten (Hepatoma Zellinien, primäre humane Hepatozyten) mit der toxischen GS Glycochenodeoxycholic acid (GCDCA, 100µM) und rekombinant humanem ALR (rhALR, 100 ng/ml) inkubiert und die Expression on CYP7A1 sowie GS induzierte Apoptose analysiert. Wir konnten zeigen, dass ALR Behandlung zu reduzierten GS-Spiegeln im Kulturmedium führt und dies auf eine Reduktion von CAR (Constitutive Androstone Receptor) und in der Folge von CYP7A1 Expression zurückzuführen ist. Weiterhin konnte ALR eine durch GCDCA induzierte Apoptose (intrinsische Apoptose) verringern, was jedoch nicht für die Expression von DR5 (death receptor 5) oder die TRAIL induzierte Apoptose (extrinsische Apoptose) gezeigt werden konnte (Caspase 3/7 assay, bax western blot). Applikation von rhALR induziert den PI3/Akt Signalweg (Aktivierung von Akt) und verstärkt die Phosphorylierung von GSK3b, was in der Folge zur Reduktion von bax Expression und Apoptose führt.

Zusammenfassend, ALR schützt Hepatozyten vor Akkumulation toxischer GS und GS induzierter Apoptose und weist daher auf eine neue Rolle von ALR während der Leberregernation hin.