Z Gastroenterol 2020; 58(01): e30
DOI: 10.1055/s-0039-3402180
Poster Visit Session III Metabolism (incl. NAFLD): Friday, February 14, 2020, 4:40 pm – 5:25 pm, Lecture Hall P1
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Europäische Studie: Heterozygoter Alpha-1-Antitrypsinmangel (Pi*MZ) führt zu einem intermediären Leber-Phänotyp

B Burbaum
1   Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Aachen, Germany
,
CV Schneider
1   Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Aachen, Germany
,
K Hamesch
2   Coordinating center for alpha1-antitrypsin deficiency-related liver disease of the European Reference Network (ERN) “Rare Liver” and the European Association for the Study of the Liver (EASL) registry group “Alpha1-Liver”, Aachen, Germany
,
M Fromme
1   Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Aachen, Germany
,
M Mandorfer
3   Medical University Vienna, Vienna, Austria
,
M Reichert
4   Saarland University Medical Center, Department of Internal Medicine II, Homburg, Germany
,
A Arslanow
4   Saarland University Medical Center, Department of Internal Medicine II, Homburg, Germany
5   University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz, Department of Internal Medicine I, Mainz, Germany
,
V Woditsch
1   Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Aachen, Germany
,
J Voß
1   Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Aachen, Germany
,
R Bals
4   Saarland University Medical Center, Department of Internal Medicine II, Homburg, Germany
,
V Pereira
6   Centro Hospitalar do Funchal, Funchal, Portugal
,
J Carvão
6   Centro Hospitalar do Funchal, Funchal, Portugal
,
F Lammert
4   Saarland University Medical Center, Department of Internal Medicine II, Homburg, Germany
,
M Trauner
3   Medical University Vienna, Vienna, Austria
,
A Krag
7   Odense University Hospital, Odense, Denmark
,
H Denk
7   Odense University Hospital, Odense, Denmark
8   Medical University of Graz, Graz, Austria
,
C Trautwein
1   Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Aachen, Germany
2   Coordinating center for alpha1-antitrypsin deficiency-related liver disease of the European Reference Network (ERN) “Rare Liver” and the European Association for the Study of the Liver (EASL) registry group “Alpha1-Liver”, Aachen, Germany
,
P Strnad
1   Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Aachen, Germany
2   Coordinating center for alpha1-antitrypsin deficiency-related liver disease of the European Reference Network (ERN) “Rare Liver” and the European Association for the Study of the Liver (EASL) registry group “Alpha1-Liver”, Aachen, Germany
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Publication History

Publication Date:
03 January 2020 (online)

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Hintergrund:

Die Pi*Z-Mutation im SERPINA1 Gen führt zur Akkumulation von abnormalem Alpha-1-Antitrypsin (AAT) in Hepatozyten. Dies führt zu Einschlusskörpern und proteotoxischem Stress. Die heterozygote Variante (Pi*MZ) stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung einer Leberzirrhose bei Individuen mit einer vorbestehenden Lebererkrankung dar. Um ihren Stellenwert in der Gesamtpopulation zu klären, haben wir Pi*MZ-Individuen mit Trägern einer homozygoten Pi*Z-Mutation (Pi*ZZ), jeweils ohne vorbestehende Lebererkrankung, verglichen.

Methode:

Für die Studie haben wir über unser europäisches, multizentrisches, Register 407 Pi*ZZ Patienten, 295 Pi*MZ Individuen und 235 Kontrollprobanden ohne AAT (Genotyp: Pi*MM) rekrutiert. Die Patienten wurden klinisch und durch Erhebung von Laborwerten standardisiert erfasst. Durch transiente Elastografie wurden die Lebersteifigkeit (LSM, Fibrosemarker) und controlled attenuation parameter (CAP, Marker für Steatose) gemessen. Andere Komorbiditäten der Leber wurden ausgeschlossen. Bei 33 der Patienten mit Pi*MZ und 35 Pi*ZZ- Probanden wurde eine Leberbiopsie durchgeführt. Das Gewebe wurde in HE, PAS-D und immunhistochemisch (Pi*Z-spezifische Antikörper) gefärbt. Der Inhalt der Einschlusskörper wurde quantifiziert.

Ergebnisse:

Pi*MZ Träger wiesen höhere AST, GGT und LSM (p<.05)-Werte als Pi*MM-Probanden auf. 8% der Pi*MZ Patienten hatten LSM ≥7,1 kPa als Hinweis auf eine signifikante Fibrose (vs. 1% von Pi*MM; p<.001). Pi*MZ Individuen hatten geringere AST, GGT, LSM und CAP Werte als Pi*ZZ-Individuen (p<.05). Im Gegensatz zu Pi*ZZ-Probanden, haben die Pi*MZ Teilnehmer weder erhöhte Lebersteatose noch metabolische Alterationen (p<.0001).

Tabelle 1:

Histologische Untersuchungen von Pi*MZ und Pi*ZZ Individuen. Die Fibrosegrade werden nach Kleiner klassifiziert; die Anzahl der Einschlusskörper wird von 0 (keine) bis 4 (viele) eingestuft.

Routinefärbungen (HE+PAS-D) zeigten Einschlusskörper in < 20% der Pi*MZ Träger (A, B). In der Immunhistochemie wurden bei < 40% der Pi*MZ Patienten Einschlüsse festgestellt (C). Je höher das Stadium der Fibrose bei Pi*ZZ-(E) und Pi*MZ-Probanden (F), desto mehr Einschlusskörper gab es.

Fazit:

Im Vergleich zu Pi*MM und Pi*ZZ Patienten, weisen Pi*MZ Träger einen intermediären Phänotyp auf. Fortgeschrittene Leberfibrose ist charakterisiert durch eine erhöhte Anzahl an Einschlusskörpern.