Der angiokrine HGF-Signalweg steuert die Organ- und Körpergröße sowie die Hepatozytenproliferation zur Verhinderung von Schäden während der Leberregeneration

Einleitung:

Hochspezialisierte Leber-Sinus-Endothelzellen (LSEC) steuern bekanntermaßen Organfunktion, Stoffwechsel und Entwicklung der Leber durch die Sekretion sogenannter Angiokine. LSEC exprimieren den Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF), der an der pränatalen Entwicklung, der metabolischen Homöostase und der Leberregeneration beteiligt ist. Der genaue Einfluss des von LSEC stammenden HGFs zu dessen verschiedenen Funktionen ist bisher weitestgehend unerforscht.

Ziele:

Ziel der Arbeit war die Untersuchung der hepatischen angiokrinen HGF-Signalgebung während der physiologischen Homöostase und der Leberregeneration.

Methodik:

Stab2-iCre^tg/wt;HGF^fl/fl (HGF^ΔLSEC)-Mäuse wurden generiert, um die HGF-Expression in LSEC von der frühen Embryonalentwicklung an selektiv zu deletieren. In diesem Zusammenhang wurde die globale Entwicklung, die metabolische und endotheliale Zonierung sowie weitere Organfunktionen bewertet. Um die Leberregeneration zu untersuchen, wurde erstmalig eine 70%ige partielle Hepatektomie (PH) an diesem Mausstamm durchgeführt und die Kinetik der Regeneration, der Hepatozytenproliferation und der HGF/c-MET-Signalwege näher analysiert.

Ergebnis:

HGF^ΔLSEC -Mäuse waren lebensfähig und fruchtbar. Obwohl die metabolische und endotheliale Zonierung sowie das Verhältnis von Leber zu Körpergewicht nicht verändert waren, konnte bei HGF^ΔLSEC-Tieren ein reduziertes Gesamtkörper- und Gesamtlebergewicht nachgewiesen werden. Das Auftreten nekrotischer Areale in den Lebern war bei HGF^ΔLSEC M-Mäusen stärker ausgeprägt und die Regeneration 72 Stunden nach PH verzögert. Diese Beobachtung war mit einer verringerten Hepatozytenproliferation 48 Stunden nach PH verbunden. Der HGF/c-MET-Signalweg war bei HGF^ΔLSEC weniger aktiv und die Aktivierung dieser Achse beeinträchtigte die Herabregulierung des anti-apoptotischen Proteins Deptor, was in diesem Zusammenhang ein neues Ziel dieses Signalwegs darstellt.

Schlussfolgerung:

Angiokrines HGF ist an der Kontrolle des Körper- und Organwachstums sowie an den frühen Stadien der Leberregeneration nach PH beteiligt, um übermäßige Organschäden zu verhindern.