Thromb Haemost 2019; 119(09): 1409-1418
DOI: 10.1055/s-0039-1692440
Coagulation and Fibrinolysis
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Identification of 58 Mutations (26 Novel) in 94 of 109 Symptomatic Spanish Probands with Protein C Deficiency

Laura Martos*
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
Álvaro Fernández-Pardo*
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
María F. López-Fernández
2  Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, Spain
,
Francisco Ibáñez
3  Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, Spain
,
Sonia Herrero
4  Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, Spain
,
Dolors Tàssies
5  Hospital Clinic de Barcelona, Barcelona, Spain
,
José R. González-Porras
6  Hospital Universitario de Salamanca–IBSAL, Salamanca, Spain
,
María J. Solmoirago
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
María J. Costa
2  Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, Spain
,
Juan C. Reverter
5  Hospital Clinic de Barcelona, Barcelona, Spain
,
Pascual Marco
7  Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, Spain
,
8  Hospital General Universitario Morales Meseguer, Murcia, Spain
,
Ramón Lecumberri
9  Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain
,
Francisco Velasco
10  Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), Córdoba, Spain
,
Julia Oto
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
Gemma Iruin
11  Hospital de Cruces, Baracaldo, Bilbao, Spain
,
María N. Alonso
12  Hospital Universitario Infanta Cristina, Badajoz, Spain
,
Amparo Vayá
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
13  Unidad de Trombosis y Hemostasia, Servicio de Hematología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
Fernando Ferrando
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
13  Unidad de Trombosis y Hemostasia, Servicio de Hematología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
Edelmira Martí
14  Hospital de Manises, Valencia, Spain
,
Ana R. Cid
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
13  Unidad de Trombosis y Hemostasia, Servicio de Hematología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
Emma Plana
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
Francisca Oña
15  Hospital Universitario de Getafe, Getafe, Madrid, Spain
,
Isabel Cuesta
16  Hospital Obispo Polanco, Teruel, Spain
,
Tomás J. González-López
17  Hospital Universitario de Burgos y Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Burgos, Burgos, Spain
,
Francisco España
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
Pilar Medina
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
Silvia Navarro
1  Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
,
on behalf of the Working Group of the Spanish Society of Thrombosis Haemostasis (SETH)› Author Affiliations
Funding This research was supported in part by research grants from Sociedad Española de Trombosis y Hemostasis (SETH), ISCIII (PI14/00512, PI14/00079, FI14/00269, CPII15/00002, and PI17/00495), FEDER una manera de hacer Europa, and Generalitat Valenciana (PrometeoII/2015/017).
Further Information

Publication History

17 January 2019

23 April 2019

Publication Date:
29 June 2019 (eFirst)

Abstract

Presently, no data on the molecular basis of hereditary protein C (PC) deficiency in Spain is available. We analyzed the PC gene (PROC) in 109 patients with symptomatic PC deficiency and in 342 relatives by sequencing the 9 PROC exons and their flanking intron regions. In 93 probands, we found 58 different mutations (26 novel). Thirty-seven consisted of a nucleotide change, mainly missense mutations, 1 was a 6-nucleotide insertion causing the duplication of 2 amino acids, and 4 were deletions of 1, 3, 4, and 16 nucleotides. Nine mutations caused type II deficiencies, with the presence of normal antigen levels but reduced anticoagulant activity. Using a PC level of 70% as lowest normal limit, we found no mutations in 16 probands and 25 relatives with PC levels ≤ 70%. On the contrary, 4 probands and 12 relatives with PC levels > 70% carried the mutation identified in the proband. The spectrum of recurrent mutations in Spain is different from that found in the Netherlands, where the most frequent mutations were p.Gln174* and p.Arg272Cys, and is more similar to that found in France, where the most frequent were p.Arg220Gln and p.Pro210Leu. In our study, p.Val339Met (9 families), p.Tyr166Cys (7), p.Arg220Gln (6), and p.Glu58Lys (5) were the most prevalent. This study confirms the considerable heterogeneity of the genetic abnormality in PC deficiencies, and allowed genetic counseling to those individuals whose PC levels were close to the lower limit of the normal reference range.

Authors' Contributions

S.N., P.M., L.M., and F.E. designed and performed the experiments, analyzed the data, and wrote the manuscript. A.F.-P., M.J.S., and J.O. performed the experiments and analyzed the data. All other authors recruited patients, and critically revised the manuscript.


Supplementary Material