Diabetologie und Stoffwechsel 2019; 14(S 01): S72-S73
DOI: 10.1055/s-0039-1688317
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Insulinwirkung und Fettleber
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Der Synergismus zweier mtDNA Punktmutationen in Komplexen der Atmungskette beeinträchtigt die mitochondriale Dynamik und begünstigt altersabhängig die Entwicklung einer Insulinresistenz

S Schröder
1   Universitätsmedizin Rostock, Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie, Rostock, Germany
,
M Tiedge
1   Universitätsmedizin Rostock, Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie, Rostock, Germany
,
S Baltrusch
1   Universitätsmedizin Rostock, Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie, Rostock, Germany
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Publication Date:
07 May 2019 (online)

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Fragestellung:

Conplastische Maustämme, die Mutationen in Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe tragen, zeigten im Alterungsprozess eine veränderte Stoffwechseladaptation. Wir konnten zeigen, dass der C57BL/6NTac-mtBPL/1J (mtBPL) Mausstamm mit zwei mtDNA-Punktmutationen im Alter von 12 Monaten in der Leber vermehrt freie Sauerstoffradikale bildet, anti-oxidative Enzyme vermindert exprimiert und eine nichtalkoholische Fettleber (NAFLD) entwickelt. Ziel dieser Studie war die Charakterisierung der Mitochondrien im Lebergewebe von mtBPL-Mäusen sowie die Bestimmung von Blutglukose- und Seruminsulin.

Methodik:

3, 6, 9 und 12 Monaten alte conplastische C57BL/6NTac-mtBPL/1J (NADH-Dehydrogenase-Mutation und Cytochrom-c-Oxidase-Mutation) und C57BL/6NTac-mtAKR/J (Kontrolle) Mäuse wurden analysiert. Die relative mtDNA-Kopienanzahl wurde mittels des NovaQUANT-Assays und die Genexpression des mitochondrialen Transkriptionsfaktors (TFAM) sowie von Teilungs- (Fis1, Mff, Dmn1 l) und Fusionsproteinen (Mfn1, Mfn2, Opa1) mittels RT-PCR quantifiziert. Die mitochondriale Netzwerkstruktur wurde nach MitoTrackerDeepRed-Färbung am Fluoreszenzmikroskop untersucht.

Ergebnisse:

12 Monate alte mtBPL-Mäuse hatten signifikant höhere Blutglukose- und Seruminsulinkonzentrationen als die Kontrolle (6,8 vs. 5,7 mmol/l, p < 0,05; 1,4 vs. 0,9 ng/ml, p < 0,01). Fis1, Mff und TFAM-Genexpression sowie die mtDNA-Kopienanzahl waren zu jedem Alter im mtBPL-Stamm signifikant geringer als in der Kontrolle. Zudem zeigten mtBPL-Mäuse eine signifikant höhere Anreicherung von Mitochondrienclustern als die Kontrolle.

Schlussfolgerung:

Im mtBPL-Mausstamm führen die mtDNA-Punktmutationen in der Leber zu einer verringerten mtDNA-Replikation, einer gestörten Mitochondriendynamik und bedingen so funktionelle Veränderungen der NAFLD. Der Anstieg der Blutglukose trotz erhöhtem Seruminsulin deutet auf die Entwicklung einer Insulinresistenz hin. Zusammen mit der NAFLD begünstigt dies die Pathogenese eines Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM). Damit ist der mtBPL-Mausstamm ein ideales Modell für Interventionsstudien zu NAFLD und T2DM.