Steigerung der myokardialen Ketonkörperoxidation durch Nahrungskarenz

Fragestellung:

Der vermehrten Verfügbarkeit von Ketonkörpern wird eine kardioprotektive Wirkung bei Diabetes Mellitus Typ 2 zugeschrieben. Die hochauflösende Respirometrie (HRR) wurde bisher vor allem zur Bestimmung der Mitochondrienfunktion mittels längerkettigen Fettsäuren und Substraten des Citratzyklus angewendet, nicht jedoch zur Respirationsanalyse mittels Ketonkörpern. Wir prüften die Hypothese, dass die Oxidation von Ketonkörpern im Myokard messbar ist und durch Nahrungskarenz stimulierbar ist.

Methodik:

Wir etablierten HRR-Protokolle, um die oxidative Kapazität nach Zugabe der Ketonkörper Beta-Hydroxybutyrat (HBA) und Acetoacetat (ACA) zu messen. Diese Protokolle wurden in permeabilisiertem linksventrikulären Myokard von zwölf C57BL6-Mäusen (sechs davon nach 16 Stunden Nahrungskarenz), sowie in linksventrikulärem Myokard von neun terminal herzinsuffizienten Menschen eingesetzt.

Ergebnisse:

HBA erhöhte die myokardiale Respiration um 25 ± 4 pmol/(s*mg Gewebe) in Mäusen und um 20 ± 9 pmol/(s*mg) bei Menschen. Die HBA-abhängige Respiration war im Mausmyokard nach Nahrungskarenzzeit erhöht (41 ± 3 vs. 52 ± 9 pmol/(s*mg); p < 0.05). ACA allein steigerte die Respiration im Mausmyokard nicht, doch ACA+Succinat erzielten eine 229% höhere oxidative Kapazität als Succinat allein (146 ± 32 vs. 44 ± 12 pmol/(s*mg); p < 0.001). Wurde ACA nach Succinat appliziert, stieg die Respiration um 93 ± 25 pmol/(s*mg) an. Dieser Effekt konnte auch bei Komplex-II-Inhibition durch Malonat reproduziert werden: wurde ACA nach Succinat+Malonat appliziert, stieg die Respiration um 51 ± 16 pmol/(s*mg) an. Die ACA-abhängige Respiration im Mausmyokard ließ sich durch 16-stündige Nahrungskarenz nicht steigern (p = 0.60).

Schlussfolgerungen:

Ketonkörper-abhängige myokardiale mitochondriale Respiration ist ex-vivo mittels HRR quantifizierbar. Nahrungskarenz führt in Mäusen nicht nur zu einer Steigerung zirkulierender Ketonkörper-Konzentrationen, sondern auch der myokardialen HBA-abhängigen Oxidation.