Modulation des Tumormikromilieus in Kopf- und Hals Plattenepithelkarzinomen (HNSCC)

Einleitung:

Zytotoxische CD8+ T Zellen (CTLs) im Tumormikromilieu (TME) sind von entscheidender Bedeutung für die Effektivität von Immuntherapien und für das Outcome der Patienten, während eine Infiltration mit regulatorischen T Zellen (Treg) und myeloid derived suppressor cells (MDSC) eine Tumorprogression fördert.

Methoden:

In dieser Studie wurde eine neue Methode für ex vivo Tumor Kulturen zur simultanen Stimulation des ganzen TME verwendet. mRNA Analysen und die Chemokin-Analysen der Kulturüberstände wurden durchgeführt. Zusätzlich wurden Makrophagen sowie adulte Fibroblasten in analogen Experimenten stimuliert. Die Chemotaxis CTLs wurde mittels Zellüberständen der Tumorproben getestet. Western Blot Experimente dienten der Erfassung einer NFκB Beteiligung.

Ergebnisse:

Wir demonstrieren, dass zwei verschiedene TLR3 Liganden den TLR3 Signalweg mittels TRAF3 und IRF-3 aktivieren und dadurch IFNα, ISG-60 und CXCL10 induzieren, die für eine Chemotaxis von CTLs erforderlich sind. Im Gegensatz zu poly-I:C, hat rintatolimod jedoch den MAVS/Helicase Signalweg nicht aktiviert. Somit konnte die NFκB- und TNFα abhängige Induktion von COX-2, IDO, IL-10, CCL22 und CXCL12 vermieden werden.

Schlussfolgerungen:

Wir konnten zeigen, dass der TLR3 Signalweg selektiv aktiviert werden kann und dass eine Eliminierung des NFkB-COX-2-TNFa Signalweges eine Verstärkung der gewünschten Typ-1 Immunität im TME bewirken kann. Die nächsten Schritte werden sich auf die Testung anderer immunmodulativer Adjuvantien in HNSCC ex vivo Tumor Kulturen fokussieren wie z.B. Checkpoint Inhibitoren, um deren Effekte auf a) den NFκB Signalweg, b) die Induktion einer Typ-1 Immunität mit c) einer Verstärkung der CTL spezifischen Chemokine ohne Erhöhung der Treg und MDSC spezifischen Chemokine zu erforschen.

Publication History

Publication Date:
23 April 2019 (online)