Expression und therapeutisches Potential des eukaryotischen Initiationsfaktors 2α (eIF2α) in plattenepithelialen Kopf- und Halskarzinomen

Einleitung:

Die eukaryotischen Initiationsfaktoren (eIFs) steuern die erste Phase der Proteinbiosynthese. Sie sind in vielen Krebsentitäten dereguliert und spielen in der Onkogenese eine bedeutende Rolle. Der Faktor eIF2α ermöglicht die Bindung der fMET-tRNA an die Ribosomen.

eIF2α wird durch vier Stressfaktor-abhängige Kinasen durch Phoshorylierung inhibiert. eIF2α kann daher durch den selektiven Phosphatase-Inhibitor Salubrinal blockiert werden.

Ziel dieser Studie war die Bestimmung der eIF-Expression und die Untersuchung von eIF2α als potentiellem Therapietarget in plattenepithelialen Kopf- und Halskarzinomen (HNSCC).

Methoden:

Es wurde eine multivariate Überlebensanalyse anhand von mRNA-Expressionsdaten (TCGA, PanCancer Atlas) aus HNSCC (n = 528) durchgeführt. Mittels Immunhistochemie (IHC) wurde die eIF-Expression auf Proteinebene in 105 HNSCC-Fällen bestimmt. Die Wirksamkeit des eIF2α-Inhibitors Salubrinal wurde in Chemosensitivitätstests an Larynxkarzinomzelllinien sowie an aus Patienten stammenden 3D-Organoiden (PDO) überprüft.

Ergebnisse:

Patienten mit hoher Expression von eIF2α und niedriger Expression von regulatorischen Kinasen weisen eine signifikant niedrigere Gesamtüberlebensrate auf. Mit IHC wurde eine hohe eIF2α-Expression im Tumorgewebe festgestellt.

Inkubation mit Salubrinal führte zu einer Senkung der Zellviabilität um ca. 40% bei 20µM. Ebenso zeigte Chemosensitivitätstestung bei PDO-Modellen eine dosisabhängige Zellviabilitätsreduzierung mit einer durchschnittlichen IC50 von 56µM (Range 16 – 158µM).

Schlussfolgerung:

Die prognostische Relevanz der mRNA-Expressionsdaten sowie die nachgewiesene Zellviabilitätssenkung in HNSCC in vitro und PDO weisen auf ein therapeutisches Potential der Inhibition des eIF2-Komplexes hin.

Publication History

Publication Date:
23 April 2019 (online)