Die Hemmung der BTK-Aktivität im Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) verhindert die Tumorprogression durch Arretierung des Zellzyklus sowie durch Induktion der Apoptose

Einleitung:

Kürzlich wurden zwei neue BTK-Isoformen von 80 und 65 kDa in soliden Tumoren beschrieben, welche mit Tumorwachstum, Schutz vor Apoptose und einer schlechten Prognose assoziiert sind.

Wir untersuchten, ob diese BTK-Isoformen auch in HNSCC exprimiert werden und welche Konsequenzen die BTK-Expression für die HNSCC-Tumorgenese hat.

Material und Methoden:

HNSCC-abgeleitete Zelllinien sowie frische Tumorproben wurden auf BTK-p65 und -p80 Expression hin untersucht. Die Konsequenzen sowohl einer pharmakologischen als auch der genetischen Hemmung der BTK-Aktivität für Proliferation, Zellzyklusprogression, Transmigration, Apoptose und Vaskularisierung wurden sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. Die BTK-vermittelte onkogene Signaltransduktion wurde auf molekularer Ebene analysiert.

Ergebnisse:

Wir fanden eine Expression von BTK-p65 und -p80 Isoformen in HNSCC-Zelllinien sowie in primären HNSCC-Proben. Pharmakologische oder genetische Inhibition der BTK-Aktivität führte zu einer Hemmung der Zellproliferation und -migration in vitro. Diese Effekte waren mit einem Zellzyklusarrest sowie der Induktion von Apoptose verbunden. In in-vivo-Xenotransplantat-Experimenten beeinträchtigte sowohl die chemische als auch die genetische Deaktivierung der BTK-Aktivität das Tumorwachstum, was mit einer verminderten Tumorvaskularisierung einherging. Mechanistische Analysen zeigten eine Beteiligung onkogener BTK-Aktivität in der NF-κB-abhängigen Signaltransduktion.

Schlussfolgerung:

Wir konnten sowohl BTK-p65 als auch BTK-p80 als neuartige HNSCC-assoziierte Onkogene identifizieren, welche entscheidende Akteure der HNSCC-Tumorgenese darstellen. Die Herunterregulation der BTK-Aktivität stellt eine vielversprechende therapeutische Option für Patienten dar, die an BTK-exprimierenden HNSCC leiden.

Publication History

Publication Date:
23 April 2019 (online)