Funktion der Exosomen-Sekretion bei der Fernmetastasierung von PDACs

Einleitung:

Tumorzellen kommunizieren ausgiebig mit ihrer Umgebung, um die Progression von Tumoren und Etablierung von metastatischen Nischen zu gewährleisten. Als wichtiger Mediator dieser interzellulären Kommunikation dienen kleine extrazelluläre Vesikel (EVs, Exosomen). Diese Nanovesikel (30 – 150nm) gehen aus endosomalen Strukturen hervor und werden in alle Körperflüssigkeiten abgegeben. Sie transportieren wichtige Cargo-Moleküle wie z.B. Proteine, Lipide, DNA, mRNA oder miRNAs. Tumorzellen geben eine große Menge an Exosomen ab und beeinflussen damit Tumorwachstum, Progression und Metastasierung. Entsprechende Prozesse wurden auch für das Pankreasduktaladenokarzinom (PDACs) beschrieben. PDACs haben eine sehr schlechte Prognose, da sie bereits früh metastasieren. Es ist daher wichtig zu verstehen welche Faktoren insbesondere eine Fernmetastasierung von PDACs steuern.

Ziele:

Das Ziel dieses Projektes ist es durch quantitative und qualitative Modulation der Exosomen-Sekretion die PDAC-Tumorprogression und Fernmetastasierung zu regulieren, sowie Mechanismen aufzuklären.

Methodik:

Wir reinigen Exosomen aus Zellkulturüberständen von CRISPR Knockout-Zellen, aus dem Plasma transgener Tumor-Mäuse und aus Patientenblut auf, um diese Vesikel mittels Massenspektrometrie und miRNA-Profiling auf relevante Targets zu untersuchen. Die Exosomen werden zudem in vitro und nach Injektion in KPC-Tumor-Mäuse charakterisiert.

Ergebnisse:

Im Rahmen unsere Versuche konnten wir neue Regulatoren der Exosomen-Sekretion identifizieren und diese EVs charakterisieren. Interessanter Weise wurden hierbei auch Cargos, wie z.B. die Integrine alpha6/beta1 oder beta4 reguliert, die mit der Kontrolle der Fern- bzw. Organ-spezifischen Metastasierung assoziiert sind. Daher wollen wir nun in vivo Tests mit KPC-Mäuse durchführen. Außerdem wollen wir untersuchen, ob sich einige unserer Targets möglicherweise als prädiktive Marker in Patienten nutzen lassen.

Schlussfolgerung:

Kleine extrazelluläre Vesikel (Exosomen) sind wichtige Mediatoren der interzellulären Kommunikation von Tumorzellen. Mit ihrer Hilfe können wir die Ausbildung metastatischer Nischen besser verstehen und diese Prozesse durch quantitative bzw. qualitative Veränderungen bei der Exosomen-Sekretion maßgeblich beeinflussen.