Z Gastroenterol 2018; 56(08): e321
DOI: 10.1055/s-0038-1668974
Kurzvorträge
Gastroenterologische Onkologie
Pankreaskarzinom: Molekulare und zellbiologische Grundlagen – Donnerstag, 13. September 2018, 12:15 – 13:35, 21a
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Die SLC16A1 vermittelte Aufnahme von Laktat fördert die Stammzelleigenschaften von humanen Pankreasadenokarzinomzellen

L Sandforth
1   Institut für Experimentelle Tumorforschung, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Deutschland
,
N Ammar
1   Institut für Experimentelle Tumorforschung, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Deutschland
,
I Kosmol
1   Institut für Experimentelle Tumorforschung, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Deutschland
,
M Witt-Ramdohr
1   Institut für Experimentelle Tumorforschung, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Deutschland
,
A Arlt
2   Klinik für Innere Medizin I, UKSH Kiel, Kiel, Deutschland
,
S Sebens
1   Institut für Experimentelle Tumorforschung, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Deutschland
,
H Schäfer
1   Institut für Experimentelle Tumorforschung, Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Deutschland
› Institutsangaben
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Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
13. August 2018 (online)

 

Eine wesentliche Manifestation der metabolischen Reprogrammierung von Tumorzellen, u.a. im duktalen Pankreasadenokarzinom (PDAC), ist der Austausch von Metaboliten zwischen Tumor- und Stromazellen bzw. zwischen Tumorzellen untereinander. Einige Tumorzellen nehmen dabei Laktat auf und nutzen dieses zur Energiegewinnung (reverse Warburg Metabolismus). Interessanterweise zeichnen sich Tumore mit solchen „reverse Warburg Zellen“ durch einen aggressiveren Phänotyp und eine schlechtere Prognose aus. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch wenig bekannt.

Anhand einer Reihe von PDAC Zelllinien mit hoher Expression des Laktatimporters SLC16A1 (BxPc3, T3M4) bzw. mit geringer SLC16A1 Expression (Panc1, Capan2) wurde der Einfluss von Laktat und dessen Importes auf das Proliferations- und Apoptoseverhalten untersucht sowie die Auswirkungen auf die Histon (H3)-Azetylierung, die Expression von Stammzellmarkern und die Koloniebildungsrate. Es war zu beobachten, dass die SLC16A1-vermittelte Laktataufnahme in BxPc3 oder T3M4 – nicht jedoch in Panc1 oder Capan2 Zellen – zur Protektion vor TRAIL und Gemcitabin induzierter Apoptose führt sowie zu einem verminderten Zellzyklus. Gleichzeitig ergab sich unter Laktat eine Induktion der Stammzellmarker Nestin, Nanog und Sox2. Des Weiteren war die Fähigkeit der Koloniebildung unter Laktatbehandlung erhöht. Es konnte ferner gezeigt werden, dass unter Einfluss von Laktat in BxPc3 und T3M4 Zellen eine erhöhte H3-Azetylierung eintrat. Die Gabe des spezifischen SLC16A1-Laktatimportinhibitors 7ACC2 oder SLC16A1 knock-down konnte diese Effekte aufheben. Immunhistochemische Analysen von Paraffingewebe aus Tumorresektaten von PDAC Patienten zeigten eine deutliche Kolokalisation tumoraler SLC16A1 Expression und der Expression von Nestin, was die Verbindung zwischen Laktatshuttling und Stammzelleigenschaften untermauert.

Es ist zu folgern, dass in PDAC Zellen durch den SLC16A1 vermittelten Flux von Laktat nicht nur Biomasse und Energie transferiert wird, sondern auch ein Modulator von Histon-Modifikationen und dementsprechend des Epigenoms. In Abhängigkeit hiervon manifestieren sich somit viele für die Malignität entscheidenden Eigenschaften (Resistenz, Metastasierung), insbesondere im Auftreten von Zellklonen mit Stammzelleigenschaften.