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DOI: 10.1055/s-0038-1668958
PD1/PD-L1 Hemmung beim hepatozellulären Karzinom (HCC): Identifikation prognostischer Merkmale durch Korrelation molekularer Muster mit dem klinischen Verlauf unter Therapie
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
13. August 2018 (online)
Einleitung:
Die Therapie mit den „programmed cell death protein-1“ (PD-1) Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab könnte in Zukunft einen neuen Eckpfeiler der Therapie des HCC darstellen. Die Phase I-II Studien CheckMate 040 und Keynote-224 zeigten jedoch, dass nur ca. 20% der Patienten ein Ansprechen erreichen. Somit besteht großer Bedarf für die Identifikation prognostischer Biomarker für diese Therapieentscheidung.
Ziele:
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Analyse der Wirksamkeit von PD1-Inhibitoren außerhalb von Studienbedingungen beim HCC.
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Korrelation klinischer Parameter mit molekularen Mustern, zur Identifikation prognostischer Parameter für Therapieansprechen.
Methoden:
Retrospektive Auswertung von Patienten mit HCC, die am Universitätsklinikum Tübingen (UKT) bis Januar 2018 mit PD-1 Antikörper behandelt worden sind und die eine molekulare Diagnostik durch Panelsequenzierung an Tumorgewebe mit 649 – 710 Genen erhalten haben. Für die Wirksamkeit wurde als primärer Parameter die Dauer bis zur radiologischen Progression („time to progression“, TTP) erfasst.
Ergebnisse:
15 Patienten mit HCC konnten eingeschlossen werden. Die mediane TTP lag bei 4,9 Monaten (M). 3 Patienten (20%) zeigten ein Ansprechen. Die TTP unter PD1-Inhibition war tendenziell länger als unter Sorafenib in der Erstlinie (TTP 4,9 vs. 3 M; p = 0,16). 2 Patienten zeigten ausgeprägte autoimmune Nebenwirkungen (Hepatitis, Thyreoiditis). Interessanterweise zeigten beide Patienten ein Ansprechen. Bisher liegen Ergebnisse von 8 Panelsequenzierung vor. Die mediane Mutationslast lag bei 2,615/MB. Bei 4 der Patienten (50%) lag eine Myc-Amplifikation vor. Dies scheint jedoch keine Auswirkung auf die TTP zu haben. Bei einem Patient (TTP 9 M) konnte eine EGFR-Amplifikation und bei einem Patient (TTP 7,6 M) eine MDM 4-Duplikation und heterozygote JAK1-Deletion identifiziert werden, welche als Marker für ein schlechtes Ansprechen bzw. Resistenz gegenüber PD1-Inibitoren vermutet werden.
Schlussfolgerungen:
Auch außerhalb von Studien zeigen PD-1 Inhibitoren gute Therapieergebnisse, die retrospektiv Sorafenib in der Erstlinie zumindest ebenbürtig sind. Das Auftreten autoimmuner Nebenwirkungen könnte ein prädiktiver Marker für Ansprechen sein. Unsere Daten zeigen molekulare Muster von Patienten mit gutem und schlechtem Therapieansprechen.