Einfluss von Gallensäuren und dem Darmmikrobiom bei der Progression des HCC

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLE) gilt im westlichen Raum als die häufigste chronische Lebererkrankung. Die progressive Form, die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) bedingt das Risiko eine Zirrhose oder ein Hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln. Im Vergleich zu anderen chronischen Lebererkrankungen, kann bei der NASH ein HCC auch unabhängig von einer Zirrhose entstehen. Durch eine Korrelation von Gallensäuren (GS) mit der Schwere der NAFLD konnten wir den GS-Metabolismus als wichtigen Signalweg in der Tumorgenese identifizieren. Ein wichtiger Mediator der Darm-Leber-Interaktion ist FGF19 (Fibroblast-growth-factor 19), der die GS-Synthese reguliert und im Zusammenhang mit HCC beschrieben wurde. Das Ziel dieser Studie war, Mediatoren der GS-Signaltransduktion zu vergleichen und eine Verbindung von Leber und Darm basierend auf dem Mikrobiom (MB) bei NASH und NASH-HCC mit und ohne Zirrhose zu untersuchen. Serum von NASH-Patienten ohne Zirrhose (NO), NASH mit Zirrhose (NC), NASH-HCC ohne Zirrhose (HO), NASH-HCC mit Zirrhose (HC) und gesunden Kontrollen (K) wurde analysiert. Es wurden gesamte und sekundäre GS, FGF19, Zelltodmarker (M30, M65) und Adiponektin gemessen. Stuhlproben wurden für eine MB-Analyse mittels 16SrRNA-Sequenzierung verwendet. Bei NASH waren GS und FGF19 signifikant höher als bei NASH-HCC, während Adiponektin signifikant niedriger war. Zelltod (M65) und GGT waren signifikant höher bei NASH-HCC. Vergleicht man Patienten mit und ohne Zirrhose zeigte sich, dass GS und FGF19 signifikant höher in HC vs. NO waren, während es keinen Unterschied zwischen NC und HO gab. Hier waren GS-Spiegel mit der Fibrose assoziiert, während FGF19 mit erhöhter Leberentzündung und Tumormarkern assoziiert waren. MB-Ergebnisse zeigten auf Phylum-Ebene eine abnehmende Abundanz von Bacteroidales während der Progression der Erkrankung (K> NO> NC> HO> HC). Im Gegensatz dazu wurde eine zunehmende Abundanz von Enterobacterales und Fusobacteriales während des Krankheitsprogresses beobachtet. In NASH-HCC waren Serum-GS und FGF19 im Vergleich zu NASH signifikant höher. Während erhöhte GS mit Zirrhose assoziiert scheinen, korreliert FGF19 mit der Zellschädigung und Tumormarkern. Veränderungen im Darm-MB waren mit dem Progress der Erkrankung verbunden.