Dinaciclib und TRAIL als Therapie des Sorafenib-resistenten hepatozellulären Karzinoms

Einleitung:

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehört weltweit zu den häufigsten Ursachen Tumor-assoziierter Mortalität. Die Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittenen Tumorstadien ist trotz erheblicher Nebenwirkungen die systemische Therapie mit dem Multikinaseinhibitor Sorafenib, allerdings konnte gezeigt werden, dass das mittlere Überleben dadurch um nur drei Monate verlängert wird. Die limitierte Wirksamkeit lässt sich hauptsächlich auf Resistenzmechanismen zurückführen.

Ziele:

In diesem Projekt soll eine neue Kombinationstherapie aus dem CDK-Inhibitor Dinaciclib und dem Todesliganden TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducing Ligand) an HCC-Zelllinien getestet werden. Als Modell für austherapierte Patienten, soll außerdem in einer Zelllinie Sorafenib-Resistenz induziert werden, um dann zu untersuchen ob auch diese Tumorzellen mit der neuen Kombinationstherapie effektiv behandelt werden können.

Methodik:

Tumorschnitte von HCC-Patienten wurden mittels Immunhistochemischer Färbung auf die Expression der Targets CDK9 und TRAIL-Rezeptor 1 & 2 untersucht. Das therapeutische Potential der Kombination aus Dinaciclib und CDK9 wurde an den Zelllinien HepG2, Hep3B und Huh-7 untersucht, dabei wurden Viabilität, Langzeitüberleben und Koloniebildungspotential evaluiert; zur Analyse des anti-neoplastischen Mechanismus' der Kombinationstherapie wurden Western Blots und Durchflusszytometrie verwendet.

Ergebnisse:

Sowohl CDK9 als auch die TRAIL-Rezeptoren 1&2 werden in primärem Tumorgewebe von HCC-Patienten und in allen untersuchten HCC-Zelllinien exprimiert. Die Kombinationstherapie verursacht in allen Zelllinien eine drastische Abnahme der Viabilität durch Induktion von Apoptose. Weiterhin werden Langzeitüberleben und Koloniebildungspotential beinahe vollständig durch die neue Kombinationstherapie supprimiert. Durch Behandlung mit ansteigenden Konzentrationen von Sorafenib konnten wir eine Sorafenib-resistente Zelllinie etablieren. Auch in den Sorafenib-resistenten Zellen kann durch die Kombinationstherapie hoch-potent Apoptose induziert werden.

Schlussfolgerung:

CDK9-Inhibition in Kombination mit TRAIL stellt eine vielversprechende Therapieoption für das HCC, dar, insbeondere auch für HCC mit Sorafenib-Resistenz.