Korrelation der PD-L2 Gen-Methylierung und mRNA-Expression im Magenkarzinom

Einleitung:

Die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat bei einer Vielzahl von Tumorerkrankungen zu Erfolg versprechenden Ergebnissen geführt. Dies gilt auch für die Therapie des Magenkarzinoms, welches weltweit die zweithäufigste Krebstodesursache darstellt. Im Jahre 2017 wurde für die Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms Pembrolizumab, ein Inhibitor des PD-1-Rezeptors (programmed cell death protein 1), zugelassen. Neben den Therapieerfolgen der PD-1- Inhibitoren konnte auch ein Zusammenhang zwischen der DNA-Methylierung des PD-1-Rezeptors sowie seines Liganden PD-L1 und dem Gesamtüberleben der Patienten nachgewiesen werden. Die DNA-Methylierung des zweiten Liganden PD-L2 wurde jedoch bislang nur unzureichend auf ihre Bedeutsamkeit hin untersucht.

Ziele:

Ziel der Studie war eine umfassende Untersuchung der PD-L2 Gen-Methylierung (mPD-L2) und deren Korrelation zur PD-L2 mRNA-Expression bei Magenkarzinompatienten. Dabei wurde die Assoziation von mPD-L2 mit pathologischen, molekularen und immunologischen Parametern des Magenkarzinoms analysiert.

Methodik:

In zwei unabhängigen Datenbank-Kohorten mit 395 (TCGA-Kohorte) bzw. 199 (Singapur-Kohorte) Magenkarzinompatienten wurde die PD-L2-Methylierung an verschiedenen Genloci sowie die PD-L2 mRNA-Expression untersucht.

Ergebnis:

mPD-L2 in der Promoter-Region korreliert negativ, mPD-L2 im Gen selbst positiv mit der PD-L2 mRNA-Expression. Eine PD-L2 Hypermethylierung in der Promoter-Region ist prognostisch für ein längeres Gesamtüberleben von Magenkarzinompatienten, während die PD-L2-mRNA Expression mit einer kürzeren Überlebensrate einhergeht. mPD-L2 ist darüber hinaus assoziiert mit einer Epstein-Barr-Infektion, einer CD8⁺-T-Zell-Infiltration sowie Mikrosatelliteninstabilität und einer hohen Mutationsrate.

Schlussfolgerung:

mPD-L2 und PD-L2-Expression korrelieren bei Magenkarzinompatienten mit dem Gesamtüberleben. Zudem besteht ein Zusammenhang zwischen mPD-L2 und einer Vielzahl bekannter prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von PD-1-Inhibitor-Therapien. Die zukünftige Berücksichtigung von PD-L2 und insbesondere mPD-L2 in diesem Kontext erscheint daher sinnvoll. Um den prädiktiven Wert von mPD-L2 beim Magenkarzinom und anderen Malignomen zu überprüfen, sind weitere Studien notwendig.