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DOI: 10.1055/s-0038-1668906
PPARgamma verändert die Balance intestinaler Makrophagen und reduziert die Tumorlast in KRAS-mutierten Mäusen
Publication History
Publication Date:
13 August 2018 (online)
Einleitung:
RAS-Mutationen gehören zu den häufigsten Mutationen bei Darmkrebspatienten und haben therapeutische Konsequenzen. Der Transkriptionsfaktor PPARgamma spielt eine noch unbekannte Rolle bei der Entwicklung serratierter Läsionen der kolorektalen Karzinogenese, die durch Überexpression des humanen, mutierten KRAS Onkogens im Darmepithel der Maus ausgelöst werden kann.
Ziele:
Eine morphologische und immunphänotypische Charakterisierung des Tumormodells soll grundlegende Einflüsse von PPARgamma auf KRAS-getriebene Läsionen des GI-Trakts und einhergehende Veränderungen des Tumormikromilieus offenbaren, mit dem Ziel, künftige Immuntherapien zu verbessern.
Methodik:
In C57BL/6J-Mäusen wurde epithelial KRAS V12G exprimiert und PPARg deletiert. Wildtyp (WT) und KRAS V12G-Tiere wurden mit dem PPAR-gamma-Liganden Rosiglitazon behandelt. Gewebe wurde per H.E.-Färbung, IHC oder qPCR untersucht. Primäre Lamina-Propria-Leukozyten (LPL) wurden ex-vivo behandelt und analysiert.
Ergebnisse:
Der zusätzliche PPARg KO verstärkte die durch humanes KRASV12G induzierte Entwicklung von Hyperplasie, transmuraler Inflammation, serratierter Adenome und hyperplastischer Polypen. Die Infiltration durch F4/80+, Cd3+ und Foxp3+ Zellen war in Pparg KO gegenüber KRAS-mutierten und WT-Tieren verstärkt. Ex vivo qPCR-Analysen ergaben eine Th2-Immunantwort mit Reduktion der iNOS-Expression. In den Läsionen zeigte sich in KRAS-mutierten Tieren eine Abnahme der Cd8+ Zellen. Die therapeutische PPAR-gamma-Aktivierung führte zur Hemmung des Tumorwachstums, bestimmt durch H.E.-Pathologie und Ki-67-Färbungen. Es kam zu einer Zunahme iNOS+ Zellen bei einer Reduktion von M2-Makrophagen und Il4 mRNA in der Mukosa. Gleichzeitig erhöhte sich die Expression von Cxcl10. Die Reduktion von Il4 durch Rosiglitazon konnte ex vivo in LPL-Zellen bestätigt werden.
Schlussfolgerung:
Die durch KRAS V12G induzierte Immunevasion und Entwicklung serratierter Läsionen wurde durch einen zusätzlichen Pparg KO weiter verstärkt. Eine pharmakologische PPAR-gamma-Aktivierung vermag die Immunevasion teilweise zu einer pro-inflammatorischen Anti-Tumor-Reaktion umzukehren. Durch Veränderung des Tumormikromilieus kann sich zusätzlich zu einer Proliferationshemmung eine positive Beeinflussung von Immuntherapien ergeben.