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DOI: 10.1055/s-0038-1668904
POLD1-Mutationen sensitivieren kolorektale Tumorzellen auf ATR-Inhibitoren im Mausmodell
Publication History
Publication Date:
13 August 2018 (online)
Einleitung:
Die synthetisch letale Beziehung zwischen den DNA-Reparaturgenen ATR und POLD1 wurde von uns bereits durch CRISPR/Cas9-vermittelte Generierung eines heterozygoten POLD1-Knockout-Modells in der kolorektalen Tumorzelllinie DLD-1 charakterisiert. Wir konnten u.a. zeigen, dass Zellen mit der POLD1-Mutation R689W in hemizygoter Form (POLD1 R689W/-) eine erhöhte Sensitivität gegenüber ATR-Inhibitoren aufweisen, während die POLD1-Mutationen G10V, R506 H und S746I keinen Effekt zeigten.
Ziele:
Bestätigung unserer in vitro Ergebnisse der R689W-vermittelten Sensitivierung von Tumorzellen auf ATR-Inhibitoren in einem murinen Tumor-Xenograft-Modell in vivo.
Methodik:
Subkutane Induktion von Xenograft-Tumoren aus parentalen DLD-1 Zellen bzw. POLD1 R689W/- Zellen in Nacktmäuse und anschließende Behandlung der Tiere mit dem ATR-Inhibitor AZD6738 bzw. Vehikel über Magensonde.
Ergebnis:
AZD6738-behandelte weisen verglichen mit Vehikel-behandelten parentalen DLD-1 Tumoren nur ein leicht verringertes Wachstum auf. Ebenso weisen Vehikel-behandelte POLD1 R689W/--Tumore nur ein leicht verringertes Wachstum auf. Im Gegensatz dazu zeigen AZD6738-behandelte POLD1 R689W/--Tumore ein signifikant verringertes Wachstum.
Schlussfolgerung:
Unser POLD1-Knockout-Modell ermöglicht die pharmakogenetische Charakterisierung des Einflusses verschiedener POLD1-Mutationen auf das therapeutische Ansprechen in vitro und in vivo. Die hier präsentierten in vivo Ergebnisse untermauern unsere Hypothese weiter, dass spezifische POLD1-Mutationen als prädiktive Marker für ein Therapieansprechen auf ATR-Inhibitoren im kolorektalen Karzinom dienen könnten.