Z Gastroenterol 2018; 56(08): e295
DOI: 10.1055/s-0038-1668902
Kurzvorträge
Gastroenterologische Onkologie
Gastrointestinale Tumore: Molekulare und zellbiologische Grundlagen innovativer medikamentöser Therapieansätze 2 – Freitag, 14. September 2018, 14:00 – 14:56, 22b
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Tumorsuppressorkandidat-3 (TUSC3) hemmt den Signalweg des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) im kolorektalen Karzinom

T Gutting
1   II. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
A Merkel
1   II. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
P Höde
1   II. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
T Gaiser
2   Institut für Pathologie Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
C Röcken
3   Institut für Pathologie Christian-Albrechts-Universität Kiel, Kiel, Deutschland
,
S Belle
1   II. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
MP Ebert
1   II. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
E Burgermeister
1   II. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

Publication Date:
13 August 2018 (online)

 

Einleitung:

Nicht-Ansprechen auf Therapien mit Antikörpern (z.B. Cetuximab), die gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) gerichtet sind, stellt ein Hindernis für die Behandlung von Patienten mit kolorektalem Karzinom (KRK) dar. Tumorsuppressorkandidat-3 (TUSC3/N33) ist ein Teil des Enzymkomplexes der Oligosaccharyltransferase (OST) im endoplasmatischen Retikulum (ER), an der N-Glykosylierung sekretorischer und membran-gebundener Proteine beteiligt und im KRK häufig durch epigenetische Modifikation des Promoters stillgelegt.

Ziele:

Es ist bisher unklar, ob der EGFR ein therapeutisch nutzbares Zielprotein des TUSC3 darstellt. Eine Charakterisierung der regulatorischen Rolle des TUSC3 im EGFR Signalweg soll Aufschluss über zukünftige klinische Anwendungen geben.

Methodik:

Humane Zelllinien des KRKs wurden auf den Effekt von TUSC3 auf Expression, Lokalisation und Aktivität des EGFRs mittels Immunfluoreszenzmikroskopie, Fraktionierung und Durchflusszytometrie untersucht. Patientengewebe wurde anhand von Immunhistochemie gegen TUSC3 und EGFR gefärbt und mit klinischen Faktoren korreliert.

Ergebnisse:

TUSC3 hemmte die aktivierende Phosphorylierung des EGFRs, während siRNA knock-down dieselbe erhöhte. TUSC3 verringerte zudem die Lokalisation des EGFRs im Zellkern, ein negativ prognostischer Faktor in Tumoren, und förderte die N-Glykosylierung und Expression des EGFRs an der Plasmamembran, ein wesentlicher Beitrag zur effektiven Kontrolle der Abschaltbarkeit des Rezeptors. Insgesamt führte die Gegenwart von TUSC3 zum Zelltod dank einer Hemmung der nachgeschalteten Signalkaskaden unterhalb des EGFRs, u.a. Ras und Wnt, wichtige onkogene „driver“ des KRKs. Genomische Veränderungen in TUSC3 und EGFR korrelierten mit einer verschlechterten Überlebensrate der Patienten. Die TUSC3 Proteinexpression wurde mit einer niedrigeren Proliferation (Ki67) sowie Ansprechen auf Cetuximab in einer kleinen Patientenkohorte assoziiert.

Schlussfolgerung:

TUSC3 könnte durch die Hemmung des EGFR-Signalwegs eine protektive Funktion in der Pathogenese bzw. einen neuartigen Ansatzpunkt in der Therapie des KRKs ausüben. Der epigenetisch-bedingte Verlust der TUSC3 Expression könnte als potentieller Biomarker zur Prognosebeurteilung entwickelt werden.