Analoge Veränderungen des Lipidoms beim Menschen und im Tiermodell: Assoziation mit der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung

Einleitung:

Inzidenz und Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) steigen weltweit an. Die inflammatorische, progrediente Form der NAFLD, die nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (NASH) wird in den kommenden Jahrzehnten die führende chronische Lebererkrankung sein und mit erheblicher Morbidität einhergehen. Die Pathogenese der NAFLD ist weiter unvollständig verstanden. Das Leber-Lipidom, die Zusammensetzung und die Gesamtheit des Fettsäurepools der Leber, könnte durch spezifische molekulare Eigenschaften ein pathogenetischer Trigger der NAFLD sein.

Ziel:

Charakterisierung des Leber-Lipidoms aus humanen und murinen Lebern mit NAFLD bzw. in gesunden Kontrollen. Identifizierung möglicher Effekte des alterierten Lipidoms auf das hepatozelluläre Überleben.

Methodik:

Wir bestimmten hier die Fettsäurezusammensetzung der Leber aus Patienten mit histologisch gesicherter Steatose im Vergleich zu gesunden Kontrollen mittels HPLC. Des Weiteren wurde das Lipidom aus Lebern von Mäusen untersucht, die einem „American Lifestyle-induced Obesity Syndrome“ Modell (ALiOS: 45 kcal% aus Fett und 23,1 g/l Fruktose+18,9 g/l Glukose Trinkwasser) unterzogen wurden, und mit Kontrollen verglichen. Der Einfluss der so identifizierten Veränderungen des Lipidoms auf das hepatozelluläre Überleben wurde in HepG2 Zellen untersucht.

Ergebnis:

Sowohl in Lebern von Patienten mit NAFLD als auch von ALiOS-Mäusen fanden wir eine deutliche Zunahme von ungesättigten und vor allen einfach ungesättigten Fettsäuen. Insbesondere waren die C14:0- und C16:0-Spiegel erhöht. Der bereits in der Vergangenheit mit der NASH in Verbindung gebrachte Stearoyl-Coenzym A Desaturase-1 (SCD1)-Index (C16:1n7/C16:0) zeigte sich erhöht, während der C18/C16-Index fiel. In vitro erwies sich C16:0 tendenziell als toxischer im Vergleich zu C18:0 (550uM, Zellüberleben 62,0 ± 12,7% bzw. 82,5 ± 8,8% vs. Kontrolle, p = 0,05). Zeitgleiche Stimulation mit C18:1 erwies sich als protektiv (Überleben 93,3 ± 0,4%, p < 0,02 vs. C16:0).

Schlussfolgerung:

Die NAFLD ist speziesübergreifend mit spezifischen Alterationen des Lipidoms assoziiert. Die gefundenen Lipidomveränderungen zeigen eine Zunahme toxischer Fettsäuren. Die Zunahme einfach ungesättigter Fettsäuren könnte dagegen einen adaptativen, protektiven Mechanismus darstellen.