Z Gastroenterol 2018; 56(08): e281
DOI: 10.1055/s-0038-1668867
Kurzvorträge
Leber und Galle
Autoimmune und metabolische Lebererkrankungen: Pathogenese, Diagnostik und Therapie – Freitag, 14. September 2018, 08:15 – 09:51, 22a
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Steatose der Leber beschleunigt die Manifestation des M. Wilson im Tiermodell durch synergistische mitochondriale Schädigung

S Hohenester
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
C Einer
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
2   Helmholtz Zentrum München, Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie, Neuherberg, Deutschland
,
C Leitzinger
2   Helmholtz Zentrum München, Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie, Neuherberg, Deutschland
,
G Denk
1   Klinikum der Universität München, LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
,
S Borchard
2   Helmholtz Zentrum München, Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie, Neuherberg, Deutschland
,
KH Weiss
3   Universitätsklinikum Heidelberg, Innere Medizin IV, Heidelberg, Deutschland
,
H Zischka
2   Helmholtz Zentrum München, Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie, Neuherberg, Deutschland
4   Technische Universität München, Institute of Toxicology and Environmental Hygiene, München, Deutschland
› Author Affiliations
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Publication History

Publication Date:
13 August 2018 (online)

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Einleitung:

Der Funktionsverlust des Transportproteins ATP7B bei M. Wilson führt zur Akkumulation von Kupfer, insbesondere in Mitochondrien der Leber. Wir haben in Vorarbeiten gezeigt, dass beim Menschen und im Tiermodell die daraus resultierende funktionelle Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion mit der Leberschädigung korreliert. Der klinische Verlauf des M. Wilson ist sehr variabel. Aufgrund der fehlenden Genotyp/Phänotyp-Korrelation wird vermutet, dass Umweltfaktoren die Erkrankungsschwere beeinflussen. Spezifische Trigger sind bisher nicht charakterisiert.

Ziel:

Wir untersuchten hier, ob eine durch Nahrung induzierte Steatose der Leber den Krankheitsverlauf des M. Wilson im Tiermodell beeinflusst.

Methodik:

Atp7b-/- Ratten wurden einer hochkalorischen Diät (‚high caloric diet', HCD: 45% kcal aus Fett, Fructose-haltiges Trinkwasser) unterzogen. Leberschädigung und mitochondriale Funktion wurden im Vergleich zu Kontroll-gefütterten Atp7b-/- Ratten bzw. HCD-gefütterten Wildtyp-Ratten untersucht.

Ergebnis:

HCD führte in wt- und Atp7b-/- Ratten zu einer deutlichen Verfettung der Leber. Während die Steatose in wt Tieren nicht mit einer Leberschädigung einherging, zeigten Atp7b-/- Ratten einen massiven Anstieg der Serumtransaminasen (AST 106 ± 31 vs. 382 ± 172 U/L, p < 0,05) und histologische Zeichen der Leberschädigung (NAS-Score 3,7 ± 1,5 vs. 5,8 ± 0,4, p < 0,05). Dies war mit einer deutlichen strukturellen Schädigung der Lebermitochondrien und einem Rückgang der ATP-Synthesekapazität vergesellschaftet. HCD Fütterung beschleunigte den Krankheitsverlauf deutlich: Während Kontroll-gefütterte Tiere im Mittel ab 90 Tagen Lebensalter erkrankten (hier definiert als AST > 200U/L), manifestierte sich die Leberschädigung unter HCD Fütterung bereits ab 70 Tagen Lebensalter.

Schlussfolgerung:

Eine nahrungsinduzierte Steatose der Leber beschleunigte und aggravierte den Krankheitsverlauf des M. Wilson im Tiermodell erheblich. Molekular ursächlich scheint eine additive Schädigung der mitochondrialen Funktion und Integrität. Eine nutritive Verfettung der Leber könnte auch beim Menschen den Krankheitsverlauf aggravieren. Die Ernährungsweise dieser Patienten könnte einer der bisher unbekannten „Umweltfaktoren“ für die Manifestation der Lebererkrankung sein.