Z Gastroenterol 2018; 56(08): e279
DOI: 10.1055/s-0038-1668861
Kurzvorträge
Leber und Galle
Autoimmune und metabolische Lebererkrankungen: Pathogenese, Diagnostik und Therapie – Freitag, 14. September 2018, 08:15 – 09:51, 22a
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Fra-2 transgene Mäuse entwickeln einen Phänotyp der primären sklerosierenden Cholangitis

F Steinbach
1   Uniklinik Mainz, Institut für Translationale Immunologie, Mainz, Deutschland
,
S Rosigkeit
2   Uniklinik Mainz, Institut für Immunologie, Mainz, Deutschland
,
V Heib
1   Uniklinik Mainz, Institut für Translationale Immunologie, Mainz, Deutschland
,
E Wagner
3   Spanish National Cancer Research Center, 2BBVA Foundation-CNIO Cancer Cell Biology Program, Madrid, Spanien
,
E Bockamp
1   Uniklinik Mainz, Institut für Translationale Immunologie, Mainz, Deutschland
,
D Schuppan
1   Uniklinik Mainz, Institut für Translationale Immunologie, Mainz, Deutschland
4   Harvard Medical School, Division of Gastroenterology and Hepatology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Vereinigte Staaten von Amerika
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Publication History

Publication Date:
13 August 2018 (online)

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Einleitung und Ziele:

Die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) ist durch entzündliche Prozesse und Fibrose der Gallengänge gekennzeichnet. Fra-2, eine neu entdeckte Komponente des Transkriptionsfaktor AP-1, welcher eine Rolle in der Zellproliferation, Entzündung und Wundheilung spielt, wird in unserem Mausmodell überexprimiert. Fra-2 transgene Mäuse entwickeln eine spontane Haut- und Lungenfibrose und dienen daher als Modell der Systemischen Sklerose. Wir haben den Leber-Phänotyp älterer Fra-2 transgener Mäuse untersucht.

Methodik:

Fra-2 transgene Mäuse wurde von heterozygoten Männchen und Wildtyp- Weibchen gezüchtet (Eferl et al., 2008). Neugeborene heterozygote Fra-2 und Wildtyp -Tiere wurden bis zu einem Alter von 16 Wochen gehalten. Die Lebern wurde mittels H&E gefärbt und gradiert, die biochemische Bestimmung des Hydroxyprolins und die Siriusrot-Morphometrie wurden zur Quantifizierung der Fibrose eingesetzt. Die Immunzellinfiltration wurde immunohistochemisch und per FACS-Analysen untersucht.

Ergebnis:

Mit 11 und vor allem 16 Wochen entwickelten die Fra-2 transgenen Tiere eine biliäre Leberfibrose Stadium 3 – 4 mit markanten periportalen Gallengansproliferationen. Das mit Sirius Red gefärbte und über Hydroxyprolin bestimmte Kollagen war in den Fra-2 transgenen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen 5-fach erhöht. Die Fibrose war durch eine starke, die Gallengänge umgebende, Immunzellinfiltration aus Makrophagen und T-Zellen gekennzeichnet. Integrin alphaVbeta6, ein exklusiv in aktivierten Cholangiozyten exprimierter Aktivator von TGFbeta1, war in der Mehrzahl der Gallengangsproliferate exprimiert, vergleichbar der humanen PSC.

Schlussfolgerung:

Fra-2 ist ein zentraler profibrotischer Transkriptionsfaktor. Die Überexpression führt neben Haut- und Lungenfibrose auch zu einer progressiven biliären Fibrose, welche der PSC ähnelt. Neben dem Nutzen als präklinisches Modell zur Pathogenese und zur präklinischen Pharmakatestung für PSC scheint Fra-2 selbst ein wichtiges molekulares Target für eine antifibrotische Therapie in PSC zu sein.