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DOI: 10.1055/s-0038-1668852
IL-7 durchbricht die Endotoxin-Toleranz von Makrophagen und ist dereguliert bei Patienten mit Leberzirrhose und ACLV
Publication History
Publication Date:
13 August 2018 (online)
Einleitung/Ziel:
IL-7 übt als Zytokin wichtige überlebensfördernde Signale vor allem auf Lymphozyten in allen Entwicklungsstadien aus. Dagegen ist die Bedeutung von IL-7 für das angeborene Immunsystem nur unzureichend verstanden. Die akute Dekompensation bei Leberzirrhose sowie das akut-auf-chronische-Leberversagen (ACLV) sind mit deregulierten Entzündungsreaktionen assoziiert, wobei die Rolle von IL-7 bisher nicht charakterisiert ist. Daher untersucht diese Arbeit den Einfluss von IL-7 auf die Funktion von Makrophagen und dessen Rolle bei Patienten mit Leberzirrhose und ACLV.
Methodik:
Primäre Monozyten wurden aus Buffy Coats von gesunden Spendern isoliert und zu Makrophagen ausgereift. Nach Stimulation mit LPS wurden die Zellen mit IL-7 behandelt, und deren Funktionalität untersucht. Weiterhin wurden bei Patienten mit Leberzirrhose mit/ohne ACLV- die IL-7 Serumspiegel und assoziierte Immunphänotypen charakterisiert.
Ergebnisse:
LPS induziert in Makrophagen die Expression des IL-7-Rezeptors CD127. Die Stimulation von Makrophagen mit IL-7 führt anschließend zur Inaktivierung der Kinase GSK3. Die IL-7-induzierte Inaktivierung von GSK3 wiederum führt zu einem Abfall der intrazellulären ATP-Konzentration und der zellulären Viabilität der Makrophagen, aber auch zu gesteigerter Expression von IL-1beta, IL-6 und TNFalpha. Weiterhin durchbricht IL-7 die LPS-Toleranz von Makrophagen nach sequentiellen Stimulationen mit LPS. Patienten mit Leberzirrhose- und ACLV haben erniedrigte IL-7 Serumspiegel, was die LPS-Toleranz der Makrophagen dieser Patienten erklären könnte, sowie erniedrigte T-Zell-Frequenzen.
Schlussfolgerung:
IL-7 wirkt pro-inflammatorisch auf Makrophagen und durchbricht deren LPS-Toleranz. IL-7 könnte sich somit als Immunotherapeutikum bei Patienten mit Leberzirrhose und Infekt-getriggertem ACLV eignen, wohingegen IL-7 bei der sterilen Zirrhose-assoziierten Entzündung ungünstige Wirkungen entfalten könnte.