Z Gastroenterol 2018; 56(08): e250-e251
DOI: 10.1055/s-0038-1668786
Kurzvorträge
Leber und Galle
Leber: Fibrose, Steatose, Speicherkrankheiten – Donnerstag, 13. September 2018, 09:50 – 11:18, 22a
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Bone morphogenetic protein (BMP)-9 blockiert den LPS/NFkB Signalweg in sinusoidalen Endothelzellen

J Karch
1   Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
,
H Gaitantzi
1   Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
,
C Cai
1   Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
,
E Matthias
1   Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
,
K Breitkopf-Heinlein
1   Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
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Publication History

Publication Date:
13 August 2018 (online)

 

Einleitung:

BMP-9 ist ein Zytokin, das in den hepatischen Sternzellen der Leber gebildet wird. Unter physiologischen Bedingungen stabilisiert es das Endothel und den epithelialen Phänotyp der Hepatozyten. Für die Initiation einer Leberregeneration, wenn eine proliferative Antwort benötigt wird, fallen die BMP-9 Spiegel entsprechend ab (Breitkopf-Heinlein et al., Gut 2017).

Ziele:

Fragestellung dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob BMP-9 auch pro-inflammatorische Antworten in der Leber und hier insbesondere in den sinusoidalen Endothelzellen (LSEC) beeinflusst und sich so möglicherweise auf eine Regeneration z.B. nach LPS Intoxikation auswirkt.

Methodik:

Primäre Maus-Hepatozyten (HC), hepatische Sternzellen (HSC), LSEC und Kupfferzellen (KC) wurden aus gesunden Lebern isoliert und direkt für RNA-Analysen lysiert. Quasi primäre, humane (upcyte®-) LSEC und primäre, humane HSC wurden für in vitro Stimulationsversuche verwendet. RNA-Expressionsprofile wurden mittels real-time PCR bestimmt und die Aktivierung der BMP-9 und LPS Signalwege wurde mittels Western blot analysiert.

Ergebnisse:

Der LPS-Rezeptor TLR-4 sowie der BMP-9 Typ-I Rezeptor Alk1 sind in Maus-LSEC (und -KC) stark exprimiert. In HSC fanden wir wenig und in HC keine Expression. Entsprechend führte die Stimulation humaner LSEC mit BMP-9 zu einer Smad-1 Phosphorylierung und LPS aktivierte den NFkB-Signalweg (gemessen als Phosphorylierung von p65). Außerdem führte LPS zu einer Induktion der Expression pro-inflammatorischer und pro-regenerativer Faktoren (z.B. IL-6, CD54 (= ICAM-1), CXCR7). Diese Induktionen und die p65-Aktivierung waren jedoch blockiert wenn die Zellen mit BMP-9 prä-stimuliert wurden.

Schlussfolgerung:

LSEC sind responsiv sowohl für die Stimulation mit BMP-9 als auch mit LPS. Beide antagonisieren sich in ihrer Wirkung so dass in Gegenwart von hohen BMP-9 Spiegeln die Antwort auf LPS nahezu komplett blockiert wird. Wir vermuten, dass dies in vivo zu einer verringerten hepatischen Regeneration führen würde, so dass eine Hemmung des BMP-9 Signals insbesondere während akuter Reparaturprozesse vorteilhaft sein dürfte. Diese Schlussfolgerung deckt sich auch mit unseren früheren Arbeiten zur Leberfibrose.