Die Inhibition von nNOS reduziert das Schmerzempfinden bei der chronischen Pankreatitis

Einleitung:

Abdominelle Schmerzen stellen das schwerwiegendste Symptom bei chronischer Pankreatitis (CP) dar.

Ziele:

In dieser Studie haben wir eine umfassende Analyse der nozizeptiven (schmerz-vermittelnden) Neuropeptide in humaner CP unternommen und neue Inhibitoren zur Analgesie getestet.

Methodik:

Intrapankreatische Nerven aus humanen CP-(n = 23), Pankreaskarzinom (PCa)-Resektaten (n = 19) und normalem Pankreas (NP, n = 10) wurden immunhistochemisch gegen die nozizeptiven Neuropeptide Substanz P (SP), Calcitonin-gene-related-peptide (CGRP), Vasoactive intestinal peptide (VIP) und die neuronale Stickoxid-Synthase (nNOS) gefärbt, und der Anteil der Nervenfasern mit diesen Neuropeptiden wurde quantitativ verglichen. Murine Spinalganglien (SG)-Neurone wurden mit Extrakten aus humanen CP-, PCa- und NP-Resektaten behandelt und die Dichte an nozizeptiven Neuriten wurde bestimmt. In genetisch induzierten PCa- und CP-Modellen, aber auch im Cerulein-induzierten CP-Modell, wurde unter Einsatz von spezifischen Inhibitoren das Schmerzverhalten der Mäuse verglichen.

Ergebnis:

In humanen CP- oder NP-Resektaten wurden vergleichbare, in PCa-Geweben abnehmende Mengen an intra-nervaler SP, CGRP, VIP und nNOS festgestellt. Interessanterweise zeigte sich bei CP-Patienten eine stetige Zunahme an intra-nervaler nNOS mit steigendem Schweregrad der Schmerzen. Entsprechend führten CP-Extrakte, aber nicht NP- oder PCa-Extrakte, zur vermehrten Aussprossung von nNOS-haltigen Neuriten aus murinen SG. Die Dichte von nNOS-haltigen Nervenfasern im Pankreas war in BDNF-knockout-Mäusen, sowie nach in vitro-Behandlung von SG-Neuronen mit anti-BDNF reduziert. Die Behandlung von Mäusen mit Cerulein-induzierter CP, aber nicht von KPC-Mäusen, mit dem spezifischen nNOS-Inhibitor NPLA führte zur Verminderung der abdominellen Mechanosensitivität.

Schlussfolgerung:

Das Targeting von nNOS mittels spezifischer Inhibitoren lindert die Schmerzen bei der CP und stellt damit eine neuartige analgetische Therapie dar.