Hexokinase 2-Regulator von Wirt-Mikroben-Interaktionen?

Einleitung:

Hexokinasen sind eine Gruppe aus fünf Isoenzymen, die den ersten Schritt der Glykolyse katalysieren und damit die Geschwindigkeit der Glykolyse limitieren. Zusätzlich zu seiner metabolischen Funktion wurde Hexokinase 2 vor Kurzem als Pattern Recognition Receptor identifiziert, welcher eine bakterielle Zellwandkomponente erkennt und eine Entzündungsreaktion induziert. Des Weiteren ist die Expression von Hk2 stark durch das Mikrobiom reguliert. Glykolyse-Aktivität ist erforderlich für die Aktivierung von Immunzellen und in Tumoren stark erhöht (Warburg-Effekt).

Ziele:

Wir wollen die Funktion von HK2 bei Wirt-Mikroben-Interaktionen im Darm und in der intestinalen Physiologie des Wirtes beleuchten.

Methodik:

Hierfür haben wir Mäuse generiert, denen Hk2 in den intestinalen Epithelzellen fehlt (Hk2-delta-IEC) sowie ihren basalen Phänotyp charakterisiert und ihre Empfindlichkeit gegenüber Entzündung und Krebsentstehung getestet.

Ergebnis:

Unter normalen Zuchtbedingungen zeigen Hk2-dIEC Mäuse keinen offensichtlichen Phänotyp. In einem akuten Colitis-Modell jedoch zeigte sich das Fehlen von Hk2 im intestinalen Epithel als protektiver Faktor bei Gabe von hohen Dosen an Dextran-Sodium-Sulfat (DSS). Im Kontrast hierzu waren Hk2-dIEC Mäuse hoch anfällig gegenüber wiederholter Gabe niedriger Dosen von DSS, was chronische Entzündungsbedingungen simuliert. Zusätzlich konnten wir durch Monokolonisierung keimfreier Mäuse eine einzelne Bakterienart identifizieren, die spezifisch die Hk2 Expression induziert.

Schlussfolgerung:

Unsere Daten zeigen, wie das intestinale Mikrobiom über HK2 in die Glykolyse eingreift und so die intestinale Wirtsphysiologie beeinflusst.

Stichwörter:

Hexokinase 2/Glykolyse/Mikrobiom/Entzündung/Metabolismus.

Gefördert von DFG CRC1182 Projekt C2 und Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces“.