Pharmakodynamik von chemisch modifizierten niedermolekularen Heparinen

Zusammenfassung

Eine Verbesserung der pharmakologischen Eigenschaften von Heparinoiden und Heparinen kann durch gezielte chemische Modifikation erreicht werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, durch die Kopplung von lipophilen Substanzen an niedermolekulares Heparin die intravenöse Pharmakodynamik zu verbessern. Die pharmakodynamischen Daten dieser Heparine wurden in vitro und ex vivo bestimmt. Cholesterinhemisuccinyl-LMM-Heparin hat eine In-vitro-Anti-Throm-binaktivität von 70 E/mg und eine Anti-Faktor-Xa-Aktivität von 140 E/mg. L-Ascor-binsäure-6-Palmitat-LMM-Heparin hat eine In-vitro-Anti-Thrombinaktivität von 34 E/mg und eine Anti-Faktor-Xa-Aktivität von 72 E/mg. Die modifizierten Heparine wurden mit der Pharmakodynamik von Fragmin® verglichen. Durch die Kopplung von Heparin an lipophile Substanzen wie Cholesterin und L-Ascorbinsäure-6-Palmitat wurden sowohl die Anti-Thrombin- als auch die Anti-Faktor-Xa-Halbwertszeiten signifikant verlängert, die totale Plasmaclearance war für die Anti-Faktor-Xa-Aktivität erniedrigt.

Schlüsselwörter

Heparinoid - Heparin - niedermolekulares Heparin - Pharmakodynamik - Pharmakokinetik

• LITERATUR

• 1 Hirsh J, Levine MN. Low molecular weight heparin. Blood 1992; 1: 1-17
• 2 Harenberg J, Heene DL. Pharmacology and special clinical applications of low molecular weight heparin. Am J Hematol 1988; 29: 233-40
• 3 Leizovoricz A, Decousus H, Bosson JL. Prevention of venous thromboembolic events: a prospective survey in surgical patients. Thromb Haemost 1995; 73: 1095
• 4 Bara L, Samama M. Pharmacokinetics of low molecular weight heparins. Acta Chir Scand 1988; 543 Suppl 65-72
• 5 Bara L, Samama M. Pharmacokinetics of low molecular weight heparins. Acta Chir Scand 1990; 556 Suppl 57-61
• 6 Bergqvist D, Hedner U, Sjörin E, Holmer E. Anticoagulant effects of two types of low molecular weight heparin administered sub-cutaneously. Thromb Res 1983; 32: 381-91
• 7 Doutremepuich C, Gestrea JL, Maury MO. et al. Experimental venous thrombosis in rats treated with heparin and a low molecular weight heparin fraction. Haemostasis 1983; 13: 109-12
• 8 Ambrosioni E, Strocchi E. Pharmacokinetics of heparin and low molecular weight heparins. Haemostasis 1990; 20: 94-7
• 9 Bratt G, Törnebohm E, Gtanqvist S. et al. A comparison between low molecular weight heparin (KABI 2165) and standard heparin in the intravenous treatment of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1985; 54: 813-7
• 10 van Rjjn JL, Trillou M, Mardiguian J. et al. Selective binding of heparin to human endothelial cells. Implications for pharmacokinetics. Thromb Res 1987; 45: 211
• 11 Briel RC, Zielke E, Zwirner M. Untersuchungen zur Korrelation der anti-Faktor Xa Aktivität von niedermolekularem Heparin (Fragmin) und der aktivierten Vollblutgerinnungszeit im AC-Tester. Ärztl Lab 1987; 33: 237-40
• 12 Harenberg J, Giese C, Knödler A, Zimmermann R. Comparative study on a new one-stage clotting assay for heparin and its low molecular weight derivatives. Haemostasis 1989; 1: 13-20
• 13 Bader H, Gietzen K, Wolf H-U. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 2. Aufl. Weinheim: VCH Verlagsgesellschaft mbH; 1985: 25-33
• 14 Kurz H, Neumann H-G, Wollenberg P. et al. Zeitlicher Verlauf der Arzneimittelkonzentration im Organismus, 61-73. In: Pharmakologie und Toxikologie. Forth W, Henschler D, Rummel W. (Hrsg). 5. Aufl. Mannheim: Wien, Zürich: Wissenschaftsverlag; 1989: 61-73
• 15 Simoneau G, Bergmann JF, Kher A. et al. Pharmacokinetics of a low molecular weight heparin (Fragmin) in young and elderly subjects. Thromb Res 1992; 66: 603-7
• 16 Pedersen PC, Østergaard PB, Hedner U. et al. Pharmacokinetics of a low molecular weight heparin, Logiparin, after intravenous and subcutaneous administration to healthy volunteers. Thromb Res 1991; 61: 477-87
• 17 Saivin S, Petitou M, Lormeau JC. et al. Pharmacological properties of a low molecular weight butyryl heparin derivative (C4-CY 216) with long lasting effects. Thromb Haemost 1992; 67: 346-51
• 18 Saivin S, Petitou M, Lormeau JC. et al. Pharmacologic properties of an unfractionated heparin butyryl derivative with long-lasting effects. J Lab Clin Med 1992; 119: 189-96
• 19 Palm M, Wu H, Mattsson C, Ansani A. Pharmacokinetic properties of size-homogeneous heparin oligosaccharides. Thromb Res 1990; 59: 799-805
• 20 Malsch R, Harenberg J, Guerrini M. et al. Semisynthesis and analysis of lipophilically modified unfractionated and low molecular mass heparins. Semin Thromb Hemost 1994; 20 (02) 182-92
• 21 Dawes J. Comparison of the pharmacokinetics of enoxaparin (Clexane) and unfractionated heparin. Acta Chir Scand 1990; 556 Suppl 68-74
• 22 Aiach M, Michaud A, Balian JL. et al. A new low molecular weight heparin. Thromb Res 1983; 31: 611-21
• 23 Farred J, Walenga JM, Lassen M. et al. Pharmacologic profile of a low molecular weight heparin (Enoxaparin): Experimental and clinical valiation of the prophylactic antithrombotic effects. Acta Chir Scand 1990; 556 Suppl 75-90
• 24 Linhart NC, Laforst MD, Guiraud-Vitaux F. et al. Pharmacokinetic and tissue distribution of 99mTc-labelled enoxaparin in rat: evaluation of dosimetry parameters. Biomed & Pharmacother 1990; 44: 317-23
• 25 Malsch R, Dempfle CE, Piazolo L. et al. Analysis of lipophilic heparins by poly-acrylamide-gradient gelelectrophoresis, high performance size exclusion chromatography and NMR spectroscopy. Thromb Haemost 1993; 69 Abstr Nr. 2011
• 26 Malsch R, Harenberg J, Piazolo L. et al. High performance size exclusion chromatography and Polyacrylamide gel electrophoresis for characterization of natural and lipophilically unfractionated and low molecular modified glycosaminoglycans (GAGs). Ann Hematology 1994; 68 (Suppl. 02) A72
• 27 Piazolo L, Harenberg J, Malsch R, Heene DL. Lipophilically modified low molecular mass heparins have improved pharmacodynamic properties. Ann Hematology 1995; 70 (Suppl. 01) A6
• 28 Boneu B, Caranobe C, Saivin S. et al. Pharmacokinetic of heparin and of dermatan sulfate: clinical implications. Adv Exp Med Biol 1992; 313: 231-47
• 29 Piazolo L, Harenberg J, Malsch R, Heene DL. Improved pharmacodynamic of Chole-sterol-hemisuccinate- and L-ascorbic-acid-6-palmitate-LMM-Heparin as lipophilically modified low molecular mass heparins. Thromb Haemost 1995; 73 Abstr Nr 265
• 30 Malsch R, Harenberg J. Analyse saurer Mucopolysaccharide mit hochdruckflüssig-keitschromatographischen Techniken. Krankenhauspharmazie 1992; 12: 567-75