Versuchspläne zur Testung auf Arzneimittelsicherheit vor Beginn der klinischen Prüfung

Bevor eine neu synthetisierte oder isolierte und biologisch aktive Forschungssubstanz in die klinische Prüfung gegeben wird, muß sie nach dem derzeitigen Stand der Wissenschaft auf Sicherheit getestet werden. Dies erfolgt im Probandenversuch, wobei das Prinzip der Freiwilligkeit bei voller Aufklärung gewährleistet sein muß. Die Zahl der Probanden soll möglichst klein, aber groß genug für eine verläßliche Urteilsfindung gewählt werden.

Zielvariable sind Laborgrößen und Größen der Vitalfunktionen. Da die Zahl der Zielvariablen zu der Zahl der Probanden in ein vertretbares Verhältnis gebracht werden muß, muß eine Variablenvorauswahl an Hand der Vorinformation aus pharmakologischen und toxikologischen Tierversuchen erfolgen. Eine zusätzliche Variablenreduktion wird durch Selbstversuche oder Probandenstichversuche erreicht. Hierzu müssen zusätzlich Meßwerte vor Applikation der Substanz erhoben werden, damit diese Entscheidung nicht nur auf die wenig allgemeinverbindlichen klinischen Normbereiche, sondern auch auf die individuelle Ausgangslage gegründet werden kann.

Das endgültige Urteil wird aus einem im biometrischen Sprachgebrauch »kontrollierten« Versuch gewonnen. Kontrolliert werden müssen Zeittrends, die sich aus vielerlei Gründen bei den Probanden, bei den Untersuchern und in den Labors einschleichen und die biologische Aktivität der Forschungssubstanz nach beiden Richtungen verfälschen können. Zur Gewinnung einer verläßlichen Nullinie der Wirkung ist die Einbeziehung von Placebo-Applikationen unerläßlich. Damit die Probandenzahl nied. rig gehalten werden kann, sollte der Individualvergleich dem Gruppenvergleich vorgezogen werden. Für untersucheroder laborabhängige Zielvariable müssen mehr als ein Untersucher oder ein Labor einbezogen werden.

Entsprechende Versuchspläne, die sich in der Praxis als durchführbar erwiesen und bewährt haben, werden vorgeschlagen und Hinweise zu ihrer Auswertung gegeben. Nimmt man hierbei einen möglichen Autokorrelationsfehler in Kauf, liegt man in der Deutung der Versuchsergebnisse auf der Seite der Arzneimittelsicherheit.

Before a biologically active compound, newly synthesized or isolated, can be sent in for clinical testing, it will have to be established whether it is safe according to present day standards. This is done by using volunteers who have to be fully informed about the nature of the test. The number of volunteers should be small, but large enough to ensure reliable results.

Dependent variables to be analyzed are laboratory data and data of vital functions. Since the total number of dependent variables must represent an acceptable ratio to the number of volunteers, a selection of those variables must be made, based on preliminary information obtained from pharmacological and toxicological experiments on animals. A further reduction in the number of variables is achieved by experiments of the scientists on themselves or pilot studies on volunteers. For this purpose, additional values must be obtained before administering the compound. The decision on the safety of the drug must be based not only on clinical normal values but also on the individual initial level.

The final assessment is obtained from studies which, in biometric terms, are known as »controlled trials«. Time trends which creep in with volunteers, investigators and in the laboratories must be controlled, since they could falsify the biological activity of the test substance in both directions. To achieve a reliable reference line of the efficacy, it is vital that placebo administration be included. In order to keep the number of volunteers as low as possible, individual comparisons should be given preference over group comparisons. Where variables are dependent on investigators or laboratories, more than one investigator or laboratory should be consulted.

Appropriate experimental designs, which have proved feasible and successful in practice, are recommended and advice concerning their evaluation is given. If one accepts the possibility of an autocorrelation error, then the results are on the side of drug safety.

Schlüssel-Wörter

Arzneimittelprüfung Phase II - Versuchsplanung - Kontrollierte Versuche

Key-Words

Drug Evaluation Phase II - Design of Experiments - Controlled Trials

• Literaturverzeichnis

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