The low tumor-to-background ratio obtained after administration of radiolabeled whole
monoclonal antibodies (MAbs) is one of the major problems in immunoscintigraphy and
-therapy. To reduce the blood pool label caused by the circulation of radiolabeled
MAb we have investigated the advantage of injecting an anti-antibody after administration
of a tumor-specific MAb in nude mice bearing human mammary carcinoma xenografts. The
MAb MA10-11 of rat origin, used in these studies, had shown a high affinity to human
mammary carcinoma tissue on frozen sections and low cross-reactivity with various
normal human tissues. 24 h after injection of 1.5 MBq 131l-labeled MAb containing 10 ng lgG2a one group of mice received an additional injection of 100 ng anti-rat antibody. Blood
taken 2 min after the second antibody injection showed nearly the whole activity bound
to antibody aggregates, that cleared very rapidly from the circulation and accumulated
in liver and spleen. The transitory high liver activity decreased within several hours
because of rapid deiodination of the antibody-complex in this organ. The release of
radioactivity from the spleen, however, was found to be much slower. The rapid excretion
of the radioactivity from the blood pool combined with a nearly constant tumor activity
allowed early tumor detection with tumor-to-blood ratios of 250:1 at 48 h after anti-antibody
injection compared to 1.1:1 obtained for the control animals. In addition the results
may explain the reported reduction of imaging quality and high uptake of radioactivity
in the spleen of patients having repeated injections of mouse MAbs due to complex
formation after development of human anti-mouse antibodies.
Zusammenfassung
Die lange biologische Halbwertszeit intakter monoklonaler Antikörper (MAK) und die
damit verbundenen niedrigen Tumor-Background-Quotienten stellen eines der Hauptprobleme
ihrer Anwendung sowohl für die Radioimmunszintigraphie als auch -therapie dar. In
der vorliegenden Studie wurde an thymusaplastischen Nacktmäusen mit xenotransplantierten
menschlichen Mammakarzinomen der Einfluß der Applikation eines Anti-Antikörpers auf
die Reduktion der im Blut zirkulierenden Aktivität nach Injektion eines radioaktiv
markierten MAK untersucht. Der für die experimentellen Studien herangezogene MAK MA
10-11, ein IgG2a der Ratte, wurde aufgrund seiner an Gefrierschnitten ermittelten hohen Affinität
zum menschlichen Mammakarzinomgewebe und geringen Kreuzreaktivität mit menschlichem
Normalgewebe ausgewählt. 24 h nach der Injektion von 1,5 MBq des 131J-markierten MAK mit einem Proteingehalt von 10 μg erhielt eine Gruppe von Nacktmäusen
zusätzlich 100 μg eines Anti-Ratten- Antikörpers. Innerhalb weniger Minuten nach Verabreichung
des AntiAntikörpers lag im Blut nahezu die gesamte Aktivität an Antikörperkomplexe
gebunden vor, die rasch in Leber und Milz angereichert wurden. Die vorübergehend hohe
Aktivitätskonzentration in der Leber fiel als Folge der schnellen Dejodierung in diesem
Organ innerhalb weniger Stunden unter den für die Kontrollgruppe ermittelten Wert
ab. Die Dejodierung in der Milz verlief dagegen deutlich langsamer. Die rasche Ausscheidung
der Aktivität aus dem Blut und in der Folge aus dem Ganzkörper, verbunden mit einer
nahezu konstanten Aktivität im Tumor, ergab innerhalb von 48 h nach Applikation des
Anti-Antikörpers einen Tumor/Blut-Quotienten von 250:1 im Vergleich zu 1,1:1 für die
Kontrollgruppe und ermöglicht somit eine gute szintigraphische Darstellung selbst
sehr kleiner Tumoren. Die gewonnenen Ergebnisse können darüber hinaus eine Erklärung
liefern für die beobachtete deutlich verringerte Qualität von Immunszintigrammen und
die hohe Akkumulation der Aktivität in der Milz von Patienten, die bereits zuvor mit
MAK der Maus injiziert worden waren und in der Folge menschliche Anti-Maus-Anti- körper
entwickelt hatten.
