Specific Imaging of Human Brain Tumor Xenografts Utilizing Radiolabelled Monoclonal Antibodies (MAbs)^[*]

At the present time, specific imaging and treatment of central nervous system malignancies is not possible. The development of monoclonal hybridoma technology may provide the solution to this problem. We have utilized human glioma-derived cell lines (HGCL) transplanted subcutaneously and intracranially into athymic mice and rats to evaluate the imaging and localizing properties of a panel of MAbs. MAbs 81C6, C12, and D12 and 81C6 Fab have shown significant in vivo localization against HGCL D-54 MG and 81C6 against U-251 MG when compared to equivalent non-specific MAbs. In subcutaneous D-54 MG-induced xenografts, maximal localization indices (LI) of up to 15.0 for 81C6, 6.8 for 81C6 Fab, 6.48 for C12, and 4.47 for D12 have been seen. The tumor-tissue ratios for normal brain have ranged from 235 for 81C6 to 167 for D12. The total percent injected dose for 81C6 was nearly 5% in U-251 MG tumors and 10% of the initial dose in D-54 tumors, while the percent injected dose for control MAb were 1.9% and 2.8%, respectively. Four subcutaneously growing U-251 MG tumors were clearly imaged using ¹³¹1-81C6. With intracranial growing D-54 MG,¹³¹1-81C6 provided external imaging of intracranial tumors at sizes as small as 20 mg while ¹³¹l-45.6, a non-specific MAb, provided imaging only when tumors achieved sizes greater than 300 mg. These data indicate that operationally specific MAbs and MAb Fab can specifically localize and be used to image human tumors transplanted into immunocompromised animals. The animal models described in this paper provide a sensitive method of evaluating MAbs in pre-human trials.

Zusammenfassung

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist eine spezifische Abbildung und Behandlung von Malignomen des zentralen Nervensystems nicht möglich. Die Entwicklung der monoklonalen Hybridoma- Technologie könnte die Lösung des Problems bringen. Wir haben vom menschlichen Gliom abgeleitete Zellinien (HGCL), die subkutan und intrakraniell in athymische Mäuse und Ratten transplantiert wurden, be- nutzt, um die Bildgebungs- und Lokalisierungseigenschaften einer Reihe von MAbs zu überprüfen. Die MAbs 81C6, C12 und D12 und 81C6 Fab zeigten eine signifikante In-vivo-Lokalisation gegen HGCL D-54 MG und 81C6 gegen U-251 MG im Vergleich zu entsprechenden unspezifischen MAbs. In subkutan D-54 MG induzierten Xenotransplantaten wurden maximale Lokalisationsindices (LI) bis zu 15.0 für 81C6, 6.8 für 81C6 Fab, 6.48 für C12 und 4.47 für D12 gesehen. Die Tumor-zu-Gewebe-Verhältnisse reichten für normales Gehirn von 235 für 81C6 bis zu 167 für D12. Der Gesamtprozentsatz der injizierten Dosis war für 81C6 nahezu 5% in U- 252-MG-Tumoren und 10% der Anfangsdosis in D-54-Tumoren, während der Prozentsatz der injizierten Dosis für die Kontroll-MAbs 1,9% bzw. 2,8% betrug. 4 subkutan wachsende U-251-MG-Tumore wurden bei Anwendung von ¹³¹J-81C6 deutlich abgebildet. Beim intrakraniell wachsenden D-54 MG gewährleistete ¹³¹J-81C6 von außen eine Abbildung intrakranieller Tumoren bis herab zu einer Größe von 20 mg, während ¹³¹J-45.6, ein unspezifischer MAb, nur dann eine Abbildung ermöglichte, wenn die Tumoren eine Größe von mehr als 300 mg erreichten. Diese Daten zeigen, daß funktionsfähige spezifische MAbs und MAb Fab sich spezifisch anreichern können und für die Abbildung menschlicher Tumore, die in immunologisch kompromittierte Tiere transplantiert wurden, herangezogen werden können. Das Tiermodell, das in dieser Arbeit beschrieben wird, liefert ein empfindliches Verfahren für die Beurteilung von MAbs in der vorklinischen Prüfung.

^* Presented at the Symposion on “Monoclonal Antibodies in Nuclear Medicine” in Freiburg i.Br., May 1-3, 1986.

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