Summary
Highly lipophilic and proteinbound derivatives of l-(2-phenoxyethyl)-2-nitroimidazole
(PENI; RGW609), a known radiosensitizer, have been prepared by introducing one (IPENI)
and two (DIPENI) iodine atoms into the phenyl ring via electrophilic substitution.
The electron affinity of all 3 compounds, as determined by differential pulse polarography,
was similar to that for MISO, a radiosensitizer which has undergone clinical trial,
but P values were 2-3 orders of magnitude greater that for MISO and %PB values were
as high as 30% in vitro compared to less than 1% for MISO. 131I-PENI was prepared by catalysed halogen exchange with Na131I in greater than 90% yield, and was found to be chemically and radiochemically stable
in solution for at least 2 weeks. Whole-body studies in BDF/1 mice bearing EMT-6 tumors
showed rapid hepatic extraction and biliary elimination with little or no accumulation
in any other tissue including tumor and fat, indicating that P and %PB values had
little impact on in vivo distribution and disposition. 131I-PENI was not measurably deiodinated in vivo. IPENI and DIPENI are radiosensitizers
by inference only, that is, they have not been tested for radiosensitizer properties.
However, PENI, the parent compound, has been shown to be active as a radiosensitizer,
and the peak potentials (polarographic) for both IPENI and DIPENI fall near those
of MISO, PENI and most other 2-nitroimidazole sensitizers. The low levels of concentration
in target tissues achieved by 131I-PENI mitigate against its use as a diagnostic agent. Metabolic and pharmacokinetic
studies, as well as an investigation of their radiosensitizing properties are required
to determine whether IPENI or DIPENI have the potential to be used therapeutically.
Zusammenfassung
Stark lipophile und proteingebundene Derivate von l-(2-phenoxy-äthyl)-2-nitroimidazol
(PENI, RGW-609), einem bekannten Radiosensibilisator, wurden dargestellt, indem ein
(IPENI) oder zwei (DIPENI) Jodatome in den Phenylring durch elektrophile Substitution
eingeführt wurden. Die Elektroaffinität von allen drei Verbindungen, bestimmt durch
Differential-Puls-Polarographie, war ähnlich der von MISO, einem Radiosensibilisator,
der einer klinischen Erprobung unterzogen wurde; die PWerte waren jedoch 2-3 Größenordnungen
höher als die von MISO und die %PD-Werte betrugen 30% in vitro verglichen mit 1% für
MISO. 131J-PENI wurde durch katalysierten Halogenaustausch mit Na 131J mit einer Ausbeute von mehr als 90% präpariert und war in Lösung mindestens 2 Wochen
lang chemisch und radiochemisch stabil. Ganzkörperstudien in EMT-6 tumortragenden
BDF/1 Mäusen zeigten eine rasche hepatobiliäre Ausscheidung und eine nur geringe oder
keine Anreicherung in anderen Geweben einschließlich Tumor und Fett; die Pund %PD-Werte
haben somit wenig Einfluß auf die In-vivoVerteilung. 131J-PENI wurde in vivo nicht meßbar dejodiniert. IPENI und DIPENI sind Radiosensibilisatoren
lediglich aufgrund eines Analogieschlusses, d.h., die radiosensibilisierenden Eigenschaften
wurden nicht getestet. Die Mutterverbindung PENI erwies sich jedoch als aktiver Radiosensibilisator
und die polarographischen Spitzenpotentiale sowohl für IPENI wie auch DIPENI kommen
nahe an die von MISO, PENI und die der meisten anderen 2-nitro-imidazol-Sensibilisatoren.
Die niedrigen Konzentrationen, die von 131J-PENI im Zielgewebe erreicht werden, sprechen gegen eine Anwendung als Diagnostikum.
Metabolische und pharmakokinetische Untersuchungen sind ebenso erforderlich wie eine
Überprüfung ihrer Eigenschaften als Radiosensibilisatoren, um entscheiden zu können,
ob IPENI und DIPENI möglicherweise therapeutisch eingesetzt werden können.
