Metabolism of ¹²⁵Iodochloroxyquinoline in Man

Summary

The absorption and excretion of ¹²⁵I-labelled iodochloroxyquinoline (Vio-form®, CIBA) was studied in 3 euthyroid and 3 hyperthyroid subjects. The tracer doses of 0.1—1.0mg/kg or 7.6—60mg, and corresponding to 38.5—68 μCi, were given orally.

The average absorption amounted to 43.6 per cent as judged from the urinary excretion during the period of study (10—18 days). The absorption was very rapid, the highest plasma concentration values (0.63—6.5 per cent of the dose/1) being invariably found in the first plasma sample drawn 4 hrs after administration. In two cases the faecal excretion was measured. It amounted to 33 and 64 per cent, the total urinary und faecal recovery in these cases being about 95 per cent in 6—9 days. The thyroid uptake was very low, about 0.4 per cent, and corresponded to 0.11 mg of iodine.

The plasma disappearance curves consisted of two or more components. The initial rapid phase had a T_1/2 of about 0.3 days and the last phase a T_1/2 of 11 days, on the average. The urinary excretion curve showed an initial phase corresponding to a single exponential function and lasted for several days after which the curve attained a more horizontal direction. In two euthyroid subjects there was a spontaneous increase in the urinary excretion, starting on the days 7 and 11 and lasting for several days. This coincided with an increase in the absolute dialysable plasma radioactivity.

There was also a constant increase in the dialysable fraction during the experiment. This was thought to indicate a relative increase in one or several highly water-soluble metabolites. The use of TCA-precipitation for studying the protein-bound portion gave higher values for the nonprotein-bound portion in the beginning of the experiment. This was probably due to splitting from the plasma proteins of some loosely bound metabolites. At the end of the experiment both methods gave more equal values for the nonprotein-bound fraction.

The renal clearance for the plasma dialysable fraction above a concentration of 15—23 ng/ml was that of a substance actively secreted by the tubules. The maximal renal clearance calculated from the total plasma concentration averaged 12 ml/min.

Attempts were made to study the effect of hyperthyroidism and thyroid blocking agents on the distribution of ¹²⁵ICOQ. In hyperthyroid cases the initial disposal rate appeared to be faster than in the euthyroid cases. In the later phase, however, the plasma curve and the urinary excretion remained on a higher level. The result of thyroid blocking agents was inconclusive.

Résumé

L’absorption et l’excrétion de l’iodochoroxyquinoléine marquée au ¹²⁵iode (Vioform®, CIBA) ont été étudiées dans 3 sujets euthyroïdes et 3 hyperthyroïdes. Les doses-traceur de 0.1—1.0 mg/kg ou 7.6—60 mg en tout correspondant à 38.5—68 μCi étaient mentionnées oralement.

L’absorption moyenne s’est contée à 43.6 pour cent en juger de l’excrétion urinaire pendant la période de recherche (10—18 jours). L’absorption était très vite, les valeurs plus hautes de la concentration plasmique (0.63—6.5%/litre), étant trouvées constantes dans la première épreuve faite 4 heures après l’administration. Dans deux cas l’excrétion fécale était mesurée. Elle s’est montée à 33 et 64% respectivement, la récupération totale urinaire et fécale étant dans ces cas environ 95% dans 6—9 jours. L’accumulation dans la thyroïde était petite, approximativement 0.4% correspondant à environ 0.11 mg d’iode.

Les courbes de la plasma disparition se composaient de deux ou plus composants. La phase initiale rapide avait un biologique T_1/2 d’environ 0.3 jours, la phase dernière un T_1/2 de 11 jours en moyenne. La courbe de l’excrétion urinaire montrait une phase initiale correspondant à une seule fonction exponentielle et

durait pendant plusieurs jours et après la courbe eut une direction plus horizontale. Dans deux cas d’euthyroïd il y avait une augmentation spontanée dans l’excrétion urinaire commencant respectivement au septième et onzième jour durant pendant quelques jours. Cela coincidait avec une augmentation dans la plasma radioactivité tout dialyzable. Il y avait aussi une augmentation constante dans la fraction dialyzable pendant l’expérience. On pensait que cela signifiait une augmentation relative dans une ou plusieurs métabolites facilement solubles dans l’eau. L’usage de TCA-précipitation pour examiner la part liée par protéine donnait valeurs superieurs pour la part non-liée par protéine au début de l’expérience. C’était eventuellement causé par détachement des plasma protéines de quelques métabolites lachement liées. A la fin de l’expérience les deux méthodes donnaient des valeurs plus pareilles pour les fractions non-liées par protéine.

La clearance rénale pour la fraction plasma dialyzable d’une concentration plus de 15—23 mg/ml était d’une substance sécrétée activement par les tubules. La clearance renale maximale calculée de la plasma concentration totale était 12 ml/min en moyenne.

Des essais étaient faits à examiner l’effet de hyperthyroidisme et des agents thyréostatiques sur la distribution de ¹²⁵ICOQ. Dans les cas hyperthyroïdes la rate d’élimination semblait plus rapide que dans les cas euthyroïdes. Cependant, dans la phase dernière la courbe de plasma et la sécrétion urinaire restaient sur un niveau plus haut. Le résultat des agents thyréostatiques était non-concluant.

Zusammenfassung

Die Absorption und die Absonderung von ¹²⁵J-Jodchloroxvchinolin (Vio-form®, CIBA) wurden bei 3 euthyreotischen und 3 hyperthyreotischen Patienten untersucht. Radioaktive Dosen von 0.1—1.0 mg/kg oder 7.6—60 mg insgesamt entsprechend 38.5—68 μCi wurden peroral verabreicht.

Die durchschnittliche Absorption betrug 43.6% von der Ausscheidung im Urin während einer Untersuchungsperiode von 10—18 Tage beurteilt. Die Absorption erfolgte sehr schnell; die höchsten Werte von Plasma-Konzentration (0.63—6.5%/Liter) wurden konstant in der ersten Plasma-Probe gefunden, welche 4 Stunden nach der Anwendung genommen wurde. In 2 Fällen wurde die faecale Absonderung gemessen. Diese betrug 33 bzw. 64%, und der totale Zurückgewinn von Urin und Faeces war in diesen Fällen etwa 95% in 6—9 Tagen Die Aufnahme in der Schilddrüse war sehr bescheiden, etwa 0,4% und entsprach etwa 0,11 mg von Jodid.

Die Kurve der Plasma-Radioaktivität bestand aus zwei oder mehreren Komponenten. Die einleitende schnelle Phase hatte einen biologischen T_1/2 von etwa 0,3 Tagen, die letzte Phase einen T_1/2 von 11 Tagen durchschnittlich. Die Kurve der Ausscheidung im Urin zeigte eine einleitende Phase, die einer einfachen exponentiellen Funktion entsprach und mehrere Tage gedauert hat, wonach die Kurve eine horizontale Richtung nahm.

In zwei Fällen fand bei Euthyreose eine spontane Erhöhung der Urinabson-derung statt, die am 7. beziehungsweise am 11. Tag anfing und einige Tage dauerte. Dieses fiel mit einer Erhöhung der absoluten Konzentration der dialysier-baren Radioaktivität des Plasmas zusammen. Ebenso fand eine konstante Erhöhung in der dialysierbaren Fraktion während des Experimentes statt. Es wurde angenommen, daß dieses auf eine relative Erhöhung von einem oder mehreren gut wasserlöslichen Metaboliten zurückzuführen wäre. Die Verwendung von Trichlor-Essigsäure-Fällung zum Studium des von Protein gebundenen Teiles gab aber einen höheren Wert für den nicht von Protein gebundenen Teil im Anfang des Experimentes. Dieses beruhte wahrscheinlich darauf, daß einige lose gebundenen Metaboliten sich vom Plasma-Protein freimachten. Am Ende des Experimentes ergaben die beiden Methoden wieder ähnliche Werte für die nicht protein-gebundene Fraktion.

Die renale Clearance für die Plasma-dialysierbare Fraktion über eine Konzentration von 15—23 ng/ml kam von einer Substanz, die von den Tubuli aktiv abgesondert war. Die maximale renale Clearance, von der totalen Plasmakonzen-tration berechnet, machte durchschnittlich 12 ml/Min. aus.

Versuche wurden gemacht, die Wirkung von Hyperthyreose und thyreostatischen Mitteln auf die Verteilung von ¹²⁵J zu studieren. Bei Hyperthyreose er-scheint es, als ob die Eliminationsrate schneller wäre als bei Euthyreose. In der späteren Phase blieben die Plasma-Kurve und die Ausscheidung im Urin auf einem höheren Niveau bei Hyperthyreose. Das Resultat der thyreostatischen Blockierung war nicht entscheidend.

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