2% Hämophilie-A-Patienten ohne Mutation im FVIII-Gen

Zusammenfassung

In Deutschland leben rund 6000 Hämophilie-A-Patienten. Mit Screening-Methoden können ca. 97% der Mutationen erfasst werden. Für die restlichen Patienten werden alle kodierenden Regionen des FVIII-Gens sequenziert.

Von 1350 Patienten wurde bei 80 Patienten zunächst keine Mutation gefunden. In fünf Fällen war eine Inversion im Intron 1 verantwortlich, in 16 Patienten wurden bekannte und bei 19 Patienten neue Mutationen identifiziert. Von den neuen Mutationen lagen 14 in kodierenden Bereichen, die restlichen fünf befanden sich in flankierenden Bereichen von Exons. Neben den als kausal betrachteten Mutationen wurden fünf Polymorphismen identifiziert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob diese Polymorphismen Krankheitsbild und -verlauf beeinflussen.

Überraschenderweise wurde bei 23 der 80 Patienten keine kausale Mutation in den untersuchten Regionen identifiziert. Das bedeutet, dass in etwa 2% der Hämophilie-A-Patienten keine Mutation in der cDNA des FVIII-Gens gefunden werden kann. Daher müssen auch Mutationen in nicht kodierenden Regionen oder sogar in anderen Genen in Betracht gezogen werden. Eines dieser Gene kodiert für den von-Willebrand-Faktor (vWF). Wir identifizieren in zwei Fällen eine Mutation im vWF-Gen.

Summary

In Germany, approximately 6000 patients are suffering from haemophilia A. Screening methods cover 97% of the mutations. For the other patients the coding sequences of the FVIII gene have to be sequenced in total. Out of 1350 patients, no mutation was observed in 80 patients. In 5 patients, we observed an inversion in intron 1. Known mutations were detected in 16 patients, and in 19 cases novel mutations were characterized (14 in coding regions and 5 in flanking introns). The mutations are mainly base pair substitutions, small deletions or insertions (max. 4 bp) and predicted to cause amino acid exchanges or frameshifts leading to premature stop codons. Moreover, 5 polymorphisms were identified in exons 14 and 26 as well as in introns 7 and 19. Further studies are necessary to identify their causative effects.

Surprisingly, in 23 patients out of this subgroup of 80, no mutation was identified in the FVIII gene. Therefore, mutations in non-coding areas or even in other genes have to be considered responsible for the haemophilia A like phenotype. One of them codes for the von Willebrand factor (vWF). We confirmed in two of our cases mutations in the vWF gene.

Schlüsselwörter

Hämophilie A

Keywords

Haemophilia A

• Literatur

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