Reduktion Karzinogenese-assoziierter Signalwege durch pharmakologische Inhibierung des Cannabinoid-Rezeptor-1 im murinen Abcb4-/- Modell

Einleitung:

Das körpereigene Endocannabinoid-System ist an der Kontrolle chronischer Lebererkrankungen und an der Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC) beteiligt. In vorausgehenden Studien wurde in verschiedenen Tiermodellen durch Antagonisierung des Cannabinoid-Rezeptors-1 (CB1) bei chronischer Leberschädigung ein deutlicher Rückgang der Fibrose und Inflammation bewirkt. In der vorliegenden Studie wurde die Aktivierung HCC-assoziierter Signalwege im Abcb4-/- Mausmodell sowie die Auswirkung einer pharmakologischen CB1-Antagonisierung durch Rimonabant untersucht.

Methoden:

Männliche Abcb4-/–Mäuse wurden nach Absetzen vom Muttertier oral mit ACEA (Agonist des CB1-Rezeptors) bzw. Rimonabant (Antagonist des CB1-Rezeptors) bis zu einem Alter von 16 Wochen behandelt. Nach Tötung der Tiere wurden Leber, Serum und abdominales Fett isoliert und mittels Serumanalytik, qRT-PCR, Western Blot und Immunhistochemie untersucht. Als Kontrolle dienten unbehandelte Abcb4-/- Mäuse und BALB/c Wildtypen.

Ergebnisse:

Durch die pharmakologische Antagonisierung des CB1-Rezeptors mittels Rimonabant ging sowohl die Expression der Akut-Phase Gene, als auch die Aktivierung der HCC assoziierten Signalwege c-Jun und STAT3 sowie die Aktivierung des Zellzyklus auf WT-Niveau zurück. Durch die Stimulation des CB1-Rezeptors wurden wie in der unbehandelten Abcb4-/–Kontrollgruppe Akut-Phase Gene, HCC-assoziierte Signalwege und Cyclin D1 in der Leber aktiviert.

Schlussfolgerung:

Mit der vorliegenden Studie wurde gezeigt, dass die Antagonisierung des CB1-Signalweges sowohl die Akut-Phase Reaktion als auch die Aktivierung HCC-assoziierter Signalwege im Abcb4-/–Mausmodell reduziert. Die Antagonisierung des CB1-Rezeptors könnte ein neues therapeutisches Konzept für die Behandlung cholestatischer Erkrankungen und deren Karzinogeneserisiko darstellen.