Molekularbiologische Subtypisierung von tripel-negativen Mammakarzinomen (in progress)

Einleitung/Falldarstellung:

Das primäre Mammakarzinom wird mittels histopathologischer Daten in Subgruppen eingeteilt: Luminal A-like (HR+, HER2-, G1/G2), Luminal B/HER2-negative (HR+, HER2-, G3), Luminal B/HER2-positive (HR+, HER2+), HER2-positive (nicht luminal) (HR-, HER2+), tripel-negativ (TNBC: HR-, HER2-). Molekularbiologisch kann der TNBC-Subtyp weiter differenziert werden (Lehmann et al., 2011): Basal-like1 (BL1), Basal-like2 (BL2), Immunomodulatory (IM), Mesenchymal (M), Mesenchymal/Stem-like (MSL), Luminal/Androgen receptor (LAR), Unclassified (UNS). Die molekularen Subtypen der TNBC-Tumoren einer prospektiven, multizentrischen Kohorte (gesamt n = 1142) werden mit dem Krankheitsverlauf korreliert.

Methodik/Material:

Die TNBC-Subtypisierung erfolgt für 99 Tumoren einer Gesamtkohorte (n = 1069, NCT 01592825) von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom (M0) mittels Gene Chip® U133 Plus 2.0 Array (Affymetrix) (RNA aus FFPE-, Frischgewebe), teilweise zusätzlich mit dem Gene Chip® U129 (PrimeView™, Affymetrix). Die Assoziationen der molekularen Subtypen zu klinischen, pathologischen Kriterien und dem uPA/PAI-1-Status (Plasminogen-Aktivator vom Urokinasetyp und sein Inhibitor PAI-1) werden analysiert.

Resultate/Ergebnisse:

Der Anteil der TNBC-Tumoren beträgt knapp 10%. Die Gruppe der Patientinnen mit einem TNBC-Tumor zeigt eine jüngere Altersverteilung als das Gesamtkollektiv (27,3% vs. 22,6% < 50J.), ein Viertel der Patientinnen ist fünf Jahre nach Diagnosestellung verstorben, 17 davon krebsbedingt. 21 der insgesamt 22 verstorbenen Patientinnen mit bekanntem uPA/PAI-1-Status des Tumors wurden der Gruppe mit einem erhöhten Risiko zugeordnet. Die bis dato 23 analysierten TNBC-Proben (FFPE-RNA) werden entsprechend ihres RNA-Expressionsprofils in folgenden molekularen Subtypen zugeordnet: IM (n = 6), BL1 (n = 5), BL2 (n = 5), M (n = 3), UNS (n = 4). Hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Typisierungsdaten weisen der Gene Chip® U133 Plus 2.0 und der Gene Chip® U219 PrimeView™ eine Konkordanz von 73% auf (16 von 22). Ein Tumor wird laut Vanderbilt Typisierungs-Tool in zwei verschiedene Subtypen differenziert (BL2 mit U133 und MSL mit U219). In den übrigen fünf Fällen wird in einem der beiden Gene Chips® der unspezifische Subtyp (UNS) angegeben.

Schlussfolgerung:

Die Patientinnen mit TNBC-Tumoren haben einen schlechteren Krankheitsverlauf als die mit Nicht-TNBC-Tumoren (79% resp. 93% DSF nach 5 Jahren). Auch für Patientinnen mit adjuvanter Chemotherapie ist der uPA/PAI-1-Status von Bedeutung: Patientinnen mit einem niedrigen uPA/PAI-1-Status zeigen einen besseren Krankheitsverlauf als die mit einem hohen uPA/PAI-1-Status (1 Ereignis resp. 18 Ereignisse bei insgesamt 81 Patientinnen nach 5 Jahren).

Der Gene Chip® U219 PrimeView™ Array eignet sich für die Etablierung der Subtypisierung im klinischen Alltag. Eine vollständige TNBC-Subtypisierung des Kollektivs soll weitere Erkenntnisse für die Abschätzung des Krankheitsverlaufs der Patientinnen liefern. Die unterschiedlichen molekularbiologischen Techniken (inkl. PAM50 Algorithmus) werden ausgewertet.