Z Gastroenterol 2017; 55(08): e57-e299
DOI: 10.1055/s-0037-1605118
Kurzvorträge
Gastroenterologische Onkologie
Experimentelle Tumorbiologie: Donnerstag, 14 September 2017, 11:00 – 12:20, Florenz/Forschungsforum 3
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Die pharmakologische Hemmung der RHO-assoziierten Kinasen 1/2 reduziert das Tumorwachstum im präklinischen Modell des Magenkarzinoms

V Hauber
1   II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
I Hinsenkamp
1   II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
S Schulz
2   Center for Applied Research in Biomedical Mass Spectrometry (ABIMAS), Hochschule Mannheim, Mannheim, Deutschland
,
M Roscher
3   Institut für Klinische Radiologie und Nuklearmedizin (Molekulare Bildgebung und Radiochemie), Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
AM Suhr
3   Institut für Klinische Radiologie und Nuklearmedizin (Molekulare Bildgebung und Radiochemie), Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
B Meyer
2   Center for Applied Research in Biomedical Mass Spectrometry (ABIMAS), Hochschule Mannheim, Mannheim, Deutschland
,
B Munteanu
2   Center for Applied Research in Biomedical Mass Spectrometry (ABIMAS), Hochschule Mannheim, Mannheim, Deutschland
,
J Fuchser
4   Bruker Daltonik GmbH, Bremen, Deutschland
,
SO Schoenberg
3   Institut für Klinische Radiologie und Nuklearmedizin (Molekulare Bildgebung und Radiochemie), Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
B Wängler
3   Institut für Klinische Radiologie und Nuklearmedizin (Molekulare Bildgebung und Radiochemie), Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
C Hopf
2   Center for Applied Research in Biomedical Mass Spectrometry (ABIMAS), Hochschule Mannheim, Mannheim, Deutschland
,
MPA Ebert
1   II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
E Burgermeister
1   II. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
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Publication Date:
02 August 2017 (online)

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Das Magenkarzinom zeichnet sich durch eine hohe Mortalität aus. Die Diagnose erfolgt meist in fortgeschrittenen Stadien mit schlechter Überlebensprognose. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Aufklärung von Wirkmechanismen und Entwicklung neuer Behandlungsstrategien. Einer umfassenden molekularen Charakterisierung verschiedener Subtypen des Magenkarzinoms zufolge ist das diffuse Magenkarzinom durch Mutationen der GTPase RHOA gekennzeichnet. RHOA aktiviert RHO-assoziierte Proteinkinasen (ROCK1/2), welche Zellkontraktion, Migration und Wachstum steuern und möglicherweise zur Pathogenese des Magenkarzinoms beitragen. Allerdings konnte ein therapeutischer Nutzen der Inhibition des RHO-Signalwegs bislang nicht nachgewiesen werden. In der vorliegenden Studie wurde die hemmende Wirkung des ROCK1/2 Inhibitors 1-(5-Isoquinolinsulfonyl-) homopiperazin (HA-1077, Fasudil) auf das Tumorwachstum im präklinischen Modell des Magenkarzinoms untersucht. Diese Substanz ist für die Behandlung von zerebrovaskulären Blutungen bei Patienten in Asien zugelassen. In humanen Zellen des Magenkarzinoms induzierte Fasudil den Zelltod und verringerte in CEA424-SV40 TAg transgenen Mäusen die Tumorgröße nach intraperitonealer Verabreichung (10 mg/kg pro Tag, 4 Mal pro Woche, für 4 Wochen). Die präklinische Wirksamkeit wurde histologisch und mittels PET/CT bestätigt. Massenspektrometrische Untersuchungen an Tumorgewebe identifizierten einen Biomarker mit translationaler Relevanz und eine unvollständige aber schnelle Verteilung von Fasudil im Tumorgewebe in situ. Im Vergleich zu nicht-malignem Magengewebe der Maus war die RHOA Expression in neoplastischem Gewebe erhöht. Fasudil verringerte hingegen die (Auto-) Phosphorylierung von ROCK2 (THR249) sowohl in vivo als auch in humanen Tumorzellen in vitro. Aus unseren Daten geht insgesamt hervor, dass die Inhibition des RHO-Signalwegs eine neue Strategie für die Behandlung eines molekularen Subtyps des Magenkarzinoms darstellen könnte.