Rolle von bone morphogenetic protein (BMP)-9 bei der Regulation des hepatischen Eisenhaushalts

Zahlreiche Lebererkrankungen gehen mit einer Eisenüberladung einher. Zentraler Regulator der Eisenabsorption ist das in der Leber gebildete Hormon Hepcidin. Hepcidin reguliert den Eisen-Stoffwechsel, indem es an Ferroportin bindet und so die Freisetzung von Eisen aus den Zellen bremst. Die Folge ist eine übermäßige Eisenabsorption und eine Reduktion der Serum-Eisenkonzentration. Dementsprechend führen zu niedrige Hepcidinlevel zu einer Eisenüberladung des Blutes.

Die Hepcidinexpression in den Hepatozyten wird (u.a.) über die Freisetzung von BMP-2 und -6 aus den Lebersinusoidalen Endothelzellen (LSEC) reguliert. In dieser Dissertationsarbeit wurde nun untersucht, welche Rolle das ebenfalls in der Leber gebildete BMP-9 für die Hepcidinexpression spielt.

Methodik:

Primäre Maus-Hepatozyten (HC), hepatische Sternzellen (HSC), LSEC und Kupfferzellen (KC) wurden aus gesunden Lebern isoliert und direkt für RNA-Analysen lysiert. Quasi primäre, humane (upcyte®-) LSEC wurden für in vitro Stimulationsversuche mit BMP-9 verwendet und intraperitoneale BMP-9 Injektion in Mäuse für in vivo Untersuchungen. RNA-Expressionsprofile wurden mittels real-time PCR bestimmt.

In Übereinstimmung mit früheren Publikationen fanden wir in gesunder (Maus-) Leber die höchste Expression von BMP-9 in den HSC, während BMP-2 und -6 von LSEC exprimiert werden. Der hochaffine BMP-9 Rezeptor, ALK1, wird insbesondere von LSEC und KC, nicht jedoch von HC gebildet. Direkte BMP-9 Stimulation humaner LSEC in vitro führte zu einer signifikanten Reduktion der BMP-2 Expression. Dementsprechend bewirkte die Injektion von rekombinantem BMP-9 (alle 24h für 2 – 6 Tage) in den Lebern von Mäusen eine deutlich Reduktion der Hepcidinexpression. Aktuell wird noch untersucht ob BMP-6 ähnlich wie BMP-2 durch BMP-9 reguliert wird.

Diese Ergebnisse stützen unsere Hypothese dass BMP-9 als negativer Regulator von BMP-2 und -6 indirekt die Hepcidinexpression und damit die Eisensättigung reguliert. Obwohl BMP-9 in kultivierten Hepatozyten in vitro selbst einen starken Induktor der Hepcidinexpression darstellt, scheint es über den hier beschriebenen Mechanismus in vivo als negativer Hepcidinregulator zu fungieren. Die Zelltypspezifischen Interaktionen innerhalb der Leber scheinen hier eine wesentliche Rolle zu spielen.