Die pharmakologische Hemmung infiltrierender CCR2+ Makrophagen reduziert Leberfibrose in Mausmodellen der nicht-alkoholischen Steatohepatitis

Hintergrund:

Inflammatorische Monozyten-abhängige Makrophagen (Mo-Mφ) werden über den CCL2-CCR2 Chemokin-Signalweg in die Leber rekrutiert, wo sie bei chronischer Schädigung die Leberfibrose begünstigen. Wir untersuchten den oral verfügbaren CCR2/CCR5 Antagonisten Cenicriviroc (CVC), der sich aktuell in der klinischen Phase 2b zur Therapie von NASH und Leberfibrose befindet, in Mausmodellen der nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH).

Methoden:

CCR2 Expression und Makrophagen wurden an Leberbiopsien von 17 Patienten mit Fettleber bzw. NASH untersucht. Die Wirksamkeit von CVC wurde in zwei Mausmodellen der experimentellen Steatohepatitis – Methionin-Cholin defiziente (MCD) Diät über 8 Wochen und WesternDiät (WD) über 16 Wochen – analysiert. Zudem wurden Lebermakrophagen mittels kompletter RNA Sequenzierung untersucht.

Ergebnisse:

NAFLD Patienten zeigen eine portale Akkumulation von CCR2⁺ Makrophagen mit signifikantem Anstieg bei NASH-Fibrose und -Zirrhose. In beiden NASH-Mausmodellen gab es eine starke hepatische Infiltration inflammatorischer Ly-6C⁺ Mo-Mφ, welche durch CVC fast komplett inhibiert wird. Die therapeutische Gabe von CVC (4 von 8 Wochen MCD bzw. 8 von 16 Wochen WD) verbesserte Insulinresistenz und Steatohepatitis im WD und signifikant die Fibrose im MCD Modell. Die RNA Sequenzierung aus isolierten Makrophagen-Populationen der geschädigten Leber zeigt die Aktivierung fibrotischer und angiogener Signale in Mo-Mφ und metabolischer Signale in Kupffer-Zellen.

Schlussfolgerungen:

Die Inhibition der Rekrutierung inflammatorischer Mo-Mφ in Mausmodellen der NASH durch den oral verfügbaren, dualen CCR2/CCR5 Inhibitor CVC verbessert insbesondere Fibrose-fördernde Komponenten der Pathogenese, so dass CVC eine vielversprechende therapeutische Option zur Behandlung von NASH Patienten darstellen könnte.