MIF zeigt einen unerwarteten profibrotischen Effekt während einer MCD Diät der über einen Wechsel innerhalb der NKT Populationen erfolgt

Einleitung & Ziele:

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein inflammatorisches Zytokin mit chemokin-ähnlichen Funktionen. In vorherigen toxischen Leberschädigungsmodellen konnten wir zeigen, dass MIF über CD74/AMPK antifibrotische Eigenschaften vermittelt, sowie in Modellen der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) antisteatotische Effekte aufweist. Ziel der vorliegenden Studie war, die Rolle von MIF in der NASH assoziierten hepatischen Fibrosierung zu definieren.

Methodik:

Mif defiziente (Mif ^-/-), hepatozyten-spezifische KO Mäuse (Mif ^Δhep) und Wildtyp-Mäuse wurden für 8 Wochen mit einer MCD Diät gefüttert. Die Fibrose wurde histologisch mittels Sirius-Red Färbung, dem Hydroxyprolingehalt und der Expression Fibrose-relevanter Genen ermittelt. Die Immunzellinfiltration wurde durch FACS-Analyse untersucht. Das Zytokinprofil und Marker für NKT Zellen wurden durch qRT-PCR bestimmt.

Ergebnis:

Trotz antifibrotischen Eigenschaften in der chronisch-toxischen Schädigung und antisteatotischen Effekten zeigen Mif ^-/- Mäuse und Mif ^Δhep Mäuse eine verringerte Fibrose nach MCD Diät im Vergleich zu Kontrolltieren mit reduzierter Aktivierung hepatischer Sternzellen. Dieser Phänotyp ist assoziiert mit einer Verschiebung der NKT Zell Subpopulationen innerhalb der Leber. Durch FACS Analysen und die Untersuchungen entsprechender Zytokinprofile konnte gezeigt werden, dass MIF in der MCD vermittelten Schädigung die Rekrutierung pro-inflammatorischer und profibrotischer Typ I NKT Zellen begünstigt.

Schlussfolgerung:

Im NASH Fibrosemodel hat Hepatozyten sezerniertes MIF profibrotische Eigenschaften und begünstigt die Rekrutierung pro-inflammatorischen Typ I NKT Zellen. Diese Ergebnisse beschreiben einen bisher unbekannten Zusammenhang zwischen MIF und NKT Subpopulationen in der Leber und verweisen auf eine kontext-abhängige Rolle von MIF in der hepatischen Fibrosierung mit direkter Bedeutung für zukünftige MIF gerichtete therapeutische Ansätze chronischer Lebererkrankungen.