Die Nukleinsäuresensoren CARDIF und STING verstärken die Regenerationsfähigkeit der Leber nach partieller Hepatektomie

Einleitung:

Das angeborene Immunsystems spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Leberregeneration. Zytosolische Nukleinsäure-Rezeptoren, die bei der angeborenen Immunantwort von Bedeutung sind, wurden bislang wenig erforscht. Ihre Signalwege münden in den zwei zentralen Adapterproteinen CARDIF und STING.

Ziele:

Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung von CARDIF und STING im Kontext der Leberregeneration. Die Hypothese lautet, dass Nukleinsäuren durch direkte Aktivierung von CARDIF/STING-abhängigen zytosolischen Sensoren einen Einfluss auf die Leberregeneration haben.

Methodik:

Die zur Überprüfung dieser Hypothese vorgesehenen Untersuchungen wurden an einem Mausstamm mit einer Gendefizienz für die Adapterproteine CARDIF und STING durchgeführt. Die Studiengruppen wurden einer partiellen Hepatektomie unterzogen. Danach erfolgten histologische Untersuchungen, Analysen auf RNA- und Proteinebene des resezierten Gewebes sowie eine Bestimmung der proinflammatorischen Zytokine im murinen Serum.

Ergebnis:

Unsere Ergebnisse zeigen eine signifikante Abnahme der sich nach partieller Hepatektomie regenerierenden Leber in CARDIF- und STING-Knockout-Mäusen. Dementsprechend lässt sich histologisch ein deutlicher Unterschied im Proliferationsverhalten der Hepatozyten zu definierten Zeitpunkten nachweisen. Es ergeben sich zudem höhere Interleukin (IL) 6-Serumspiegel mit einer äquivalent erhöhten IL-6-Genexpression im defizienten Mausstamm. In der Kontrollgruppe hingegen können erhöhte Synthesewerte für den membrangebundenen IL-6 Rezeptor sowie eine stärkere Induktion des löslichen IL-6-Rezeptors beobachtet werden. Der proliferative Marker Cyclin D1 zeigt eine vermehrte Expression in den C57BL/6 Mäusen, wohingegen erhöhte p21^Cip1-Werte in den knock out Tieren auf einen entsprechenden Zellzyklusarrest hinweisen.

Schlussfolgerung:

Unsere Arbeiten zeigen erstmals, dass CARDIF/STING Knockout-Tiere eine verzögerte Leberregeneration aufweisen. Ihre Abwesenheit führt zu einer Modulation der Immunantwort und gipfelt in einer negativen Proliferations- und Regenerationsfähigkeit der Leber nach partieller Hepatektomie. Diese Erkenntnis könnte einen entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung molekularer Therapie unter Zuhilfenahme des angeborenen Immunsystems nehmen.