Untersuchung von HCV Resistenzen in Verbindung mit dem Therapieansprechen bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C Genotyp 4 Infektion

Einleitung:

Aktuell steigt die Zahl der Patienten mit einer Hepatitis C Virus (HCV) Genotyp (GT) 4 Infektion in Europa. Zur Behandlung stehen verschiedene direkt antiviral wirksame Substanzen (DAAs) zur Verfügung, welche aus Kombinationen eines NS5A-Inhibitors mit einem nukleotidischen NS5B-Inhibitor oder mit einem NS3 Protease-Inhibitor bestehen. Die Anzahl an Studien mit Resistenzdaten zum GT4 ist bisher gering. In dieser Arbeit wurden Resistenz-assoziierte Substitutionen (RASs) bei DAA-naiven und -erfahren Patienten in Verbindung mit dem Therapieansprechen analysiert.

Methodik:

In der Europäischen Resistenzdatenbank wurden Serumproben von 117 DAA-naiven und 52 DAA-erfahrenen (virolog. Therapieversagen) GT4-infizierten Patienten gesammelt. Eine populations-basierte Sequenzierung der NS3, NS5A und NS5B Gene erfolgte entsprechend des geplanten bzw. des verabreichten DAA Regimes. RASs wurden analysiert, wenn diese eine mehr als 2-fach erhöhte EC50 in vitro aufwiesen.

Ergebnisse:

Das Vorkommen der häufigsten Subtypen 4a und 4 d war bei DAA-naiven und -erfahrenen Patienten vergleichbar (4a: 32% versus 25%: 4 d: 57% versus 37%). Jedoch trat Subtyp 4r bei DAA-erfahrenen Patienten deutlich häufiger als bei DAA-naiven Individuen auf (25% versus 4%). Ein NS5A-Inhibitor Versagen führte abhängig von dem Regime primär zum Auftreten von L28 M/V (55%) und Y93C/H/S (30%). Ein fehlendes Ansprechen gegenüber einen Protease-Inhibitor war begleitet von der Entwicklung von D168E/V in NS3 bei 60% der Individuen. Im NS5B wurde die Sofosbuvir resistente S282T Variante bei einzelnen Patienten (8%) und damit wesentlich häufiger als beim HCV Genotyp 1 nachgewiesen. Bereits vor Therapiebeginn wurden unterschiedliche Häufigkeiten von NS5A RASs detektiert. Beim Subtyp 4a lagen zu baseline bei der Mehrzahl der Patienten keine RASs vor und Subtyp 4 d hatte im Median ein RAS (L30R). Hingegen zeigten Patienten mit einem Subtyp 4r im Median drei RASs (Kombinationen aus L28, L30 und M31) (P < 0,001).

Schlussfolgerung:

HCV GT4 zeigt ein typisches und komplexes RASs Muster in DAA-naiven und -erfahrenen Patienten. Beim Subtyp 4r war die Anzahl der baseline NS5A RASs signifikant höher im Vergleich zu 4a und 4 d und scheint mit einem reduzierten Ansprechen gegenüber NS5A-Inhibitoren assoziiert sein.