TM6SF2 rs58542926 und PCSK7 rs236918 sind genetische Risikoloci einer Leberzirrhose bei hereditärer Hämochromatose

Die hereditäre Hämochromatose (HHC) ist eine autosomal-rezessive Eisenspeichererkrankung mit variablem Phänotyp. Die häufigste, zur Erkrankugn disponierende Mutation ist die homozygote Anlage einer C282Y-Mutation im HFE-Gen. Der Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) PCSK7 rs236918 wurde kürzlich als genetischer Risikolocus einer Leberzirrhose bei HHC identifiziert, während PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926 und MBOAT7 rs641738 als Risikoloci eine alkoholischen Leberzirrhose mittels genomweiter Assoziationsstudie detektiert wurden. Ziel der vorliegenden Kandidatengenstudie war es, an einer großen Kohorte von Patienten mit HHC eine mögliche Assoziation der 4 SNPs mit Leberzirrhose zu testen.

Es wurden 2 Studienpopulationen mit insgesamt 1120 Patienten mit C282Y-Homozygotie eingeschlossen: 1) 687 Patienten mit C282Y/C282Y aus Deutschland, Österreich und der Schweiz (126 Zirrhosepatienten, 561 Patienten ohne detektierbare Leberbeteiligung); 2) 433 Patienten mit C282Y/C282Y aus Grossbritannien und Irland (46 Zirrhosepatienten, 387 Patienten ohne erkennbare Leberschäden. Allelische und genotypische Assoziationen wurden berechnet und anschließend mittels multivariater logistischer Regression und Metaanalyse der Einzelkohorten analysiert.

Der Anteil der Zirrhosepatienten in der Gesamtkohorte lag bei 15,6% (9,9 – 45,8%). Signifikante Assoziationen mit einer Zirrhose ergaben sich für PCSK7 rs236918 (P = 3,8 × 10 – 3; OR = 1,86 [95% CI 1,48 – 2,50]) und TM6SF2 rs58542926 (P = 3,3 × 10 – 3; OR = 1,74 [1,34 – 2,32]). Die Risikoloci in PNPLA3 und MBOAT7 zeigen keine Assoziation mit der Leberzirrhose bei HHC.

Die vorliegende Studie bestätigt die Assoziation von PCSK7 rs236918 mit einer Leberzirrhose bei HHC in einer unabhängigen Kohorte und zeigt erstmalig auch eine Assoziation zwischen Zirrhose und TM6SF2 rs58542926. Weitere Analysen zur funktionellen Relevanz der mit Zirrhose assoziierten SNPs sind nötig.