Die Expression des Tn Antigens begünstigt die pankreatische Karzinogenese in einem transgenen Mausmodell

Einleitung:

Dysfunktionalitäten vom molekularen Chaperon Cosmc resultieren in der Expression des Tn Antigens und damit in der Ausbildung einer verkürzten O-GalNAc-Glykosylierung mit pathophysiologischer Relevanz. Das Tn Antigen, welches ein Kennzeichen von Krebszellen darstellt, tritt aufgrund von somatischen Mutationen in dem Gen COSMC bei 90% der duktalen Adenokarzinome des Pankreas (PDAC) auf und ist zudem mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Dies ist von besonderem Interesse, da das PDAC zu den aggressivsten Tumorentitäten des Menschen zählt und in der westlichen Welt den vierten Platz der krebsbezogenen Sterblichkeit einnimmt.

Ziele:

Das endogene Pankreaskarzinom Mausmodell Ptf1a^+/Cre;Kras ^G12D rekapituliert die Entstehung eines PDAC. Es soll untersucht werden, ob eine additionale Veränderung der O-Glykosylierung im kausalen Zusammenhang mit der Karzinogenese des PDAC steht. Zudem sollen die Tn Antigen exprimierenden Proteine identifiziert und ihr möglicher Einfluss auf die Tumorbiologie soll beschrieben werden.

Methodik:

Generierung und Phänotypisierung eines transgenen Mausmodells mit einem konditionalen Cosmc knockout, bei gleichzeitiger konstitutiver Aktivierung des Onkogens Kras (Kras ^G12D-Mutation) im Pankreas, vermittelt durch die pancreas specific transcription factor 1a (Ptf1a)-Cre Mauslinie. Die Pankreata der transgenen Mäuse werden immunhistochemisch, molekularbiologisch und biochemisch untersucht. Die Tn Antigen tragenden Proteine werden mithilfe des Lektins Vicia villosa agglutinin (VVA) aufgereinigt und anschließend massenspektrometrisch identifiziert.

Ergebnis:

Durch die zusätzliche Deletion von Cosmc in der Ptf1a^+/Cre;Kras ^G12D Mauslinie wurde die Expression des Tn Antigens im Pankreas induziert. Histopathologisch zeigt sich in der Ptf1a^+/Cre;Kras^G12D;Cosmc ^-/- Mauslinie im Alter von 12 Monaten ein fortgeschritteneres Tumorstadium mit einer ausgeprägten Tumorstroma Formation. Darüber hinaus zeigt sich bereits in jüngeren Altersstadien eine stärkere Tumorzellproliferation.

Schlussfolgerung:

In unserem transgenen Mausmodell wird die Kausalität zwischen der Expression des Tn Antigens und der Karzinogenese des PDAC aufgezeigt, was die pathophysiologische Relevanz der tumorassoziierten O-Glykosylierung unterstreicht.