Immuntherapie des Pankreaskarzinoms: Modulation von T-Zell-Plastizität und Exhaustion-Phänomenen im Mausmodell

Einleitung:

Intratumorale CD8+ zytotoxische T-Zellen (CTL) sind an der Abwehr maligner Tumore zentral beteiligt. Fortgeschrittene Tumore entziehen sich der Abstoßung jedoch durch verschiedene Escape-Mechanismen. Die intratumorale T-Zell-Dysfunktion, auch als Exhaustion bekannt, ist hierbei ein wichtiger CD8+ T-Zell-vermittelter Mechanismus. Checkpoint-Inhibitoren nutzen diesen Mechanismus zur Therapie von Malignomen.

Methoden:

In murinen Modellen solider gastrointestinaler Malignome, die mit Modellantigenen OVA und HA stabil transfiziert wurden, wurde das intratumorale T-Zell-Infiltrat phänotypisch und funktionell untersucht. Neben der FACS-Analyse von T-Zellen (u.a. Lamp1-Degranulation, IFN-γ-ICS, PD-1, TIM-3) wurden intratumorale regulatorische T-Zellen sowie CTL durch Multiphotonenmikroskopie in vivo/in situ charakterisiert.

Ergebnisse:

Die Induktion von Dysfunktion/Exhaustion von CTL ist ein aktiver, Antigen-abhängiger Prozess. Regulatorische T-Zellen nehmen Einfluss auf den Funktionszustand von CTL, ebenso das Zytokinmilieu des Tumors. Durch siRNA-Therapie, die sich gegen Proteine der Bcl-2-Familie richtet, lassen sich Tumorzellen gegenüber den dysfunktionalen CTL re-sensitivieren, ebenso durch konkomitante Chemotherapie, u.a. mit Gemcitabin.

Diskussion:

Wir beschäftigen uns aktuell mit dem Einfluss von Nlrp3, IL-18 und IL-1β auf die T-Zell-Plastizität von CD4+ und CD8+ T-Zellen. Wir untersuchen T-Zellen mit Defekten im Zytokin-Signalling nach adoptivem Transfer in Pankreaskarzinom-tragende Mäuse auf Exhaustion-Phänomene. Unser Ziel ist es Bedingungen für die weitere Optimierung von Checkpoint-Inhibitor-Therapien zu identifizieren.