Eine orale VEGFR-2-Vakzine in Kombination mit Checkpoint-Inhibition im genetisch induzierten Mausmodell des kolorektalen Karzinoms

Einleitung:

Trotz zahlreicher Therapieoptionen ist die Prognose des kolorektalen Karzinoms (CRC) insbesondere bei metastasierter Erkrankung limitiert. VXM01 ist eine orale Vakzine gegen VEGFR-2 und kann spezifische, T-zellvermittelte Immunreaktionen gegen Tumorvaskulatur auslösen. Im hier vorgestellten Projekt untersuchten wir die Wirkung von VXM01 in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor in einem genetisch induzierten Mausmodell des sporadischen CRC.

Ziele:

Die Untersuchung des Einflusses und der Kombinationseffekte der Therapie mit VXM01 in Kombination mit einem monoklonalen Antikörper gegen murines PD-1 auf das Überleben und die T-Zellaktivierung in einem immunkompetenten, genetisch induzierten Mausmodell des CRC.

Methodik:

Durch eine segmentale Infektion des Kolons mit einem Adeno-cre Virus wurde in Mäusen mit konditionellen, onkogenen Mutationen in Apc, Kras und Tp53 kolorektale Karzinom induziert und mittels Koloskopie kontrolliert. Die Kombinationstherapie (VXM01 +/- PD-1-Inhibitor) wurde initiiert, wenn sich in der Koloskopie Tumoren zeigten. Endpunkt der Studie war das Überleben. Die molekularen Effekte der Therapie wurden mittels ELISPOT, FACS und Immunhistologie ausgewertet.

Ergebnis:

Die Therapie mit VXM01 als Monotherapie führt zu einem signifikant verlängerten Überleben der Tiere und ist der Therapie mit 5-FU in diesem Modell deutlich überlegen. Die Kombination mit dem PD-1-Inhibitor führt zu nochmals deutlich gesteigerten Effekten. Es wurden keine Nebenwirkungen durch die Therapie beobachtet. Die Kombinationstherapie führt zu einer spezifischen Immunreaktion gegen VEGFR-2, die durch die immunhistologisch nachgewiesene signifikant reduzierte CD31⁺ Gefäßdichte in den Tumoren sowie eine deutlich erhöhte CD8 T-Zell-Infiltration bestätigt wird.

Schlussfolgerung:

Die Kombinationstherapie von VXM01 und dem Checkpoint-Inhibitor hat sich in diesem Mausmodell als hocheffektiv erwiesen. In Anbetracht der sowohl im Mausmodell als auch in frühen klinischen Studien beobachteten geringen Toxizität von VXM01 sollte eine klinische Versuchsreihe mit VXM01, ggf. in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor, im CRC erwogen werden.