Expressionsanalyse des neuen inflammatorischen Regulators FNDC4 bei chronisch-entzündlichen Darmerkankungen und kolorektalem Karzinom

Einleitung:

FNDC4 wurde kürzlich als antiinflammatorischer Faktor mit Potential in der Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beschrieben (Nat Commun. 2016;7:11314). Im Krankheitsverlauf weisen Patienten mit CED ein erhöhtes Risiko der Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms (KRK) auf. Eine effiziente Reduktion der Entzündung durch FNDC4 könnte die Tumorentstehung bei Patienten mit CED verhindern.

Ziele:

Ziel dieser Arbeit ist es, ein besseres Verständnis der Regulation von FNDC4 bei CED und KRK zu entwickeln. Dafür studierten wir öffentlich zugängliche Expressionsdaten, sammelten prospektiv humanes Darmgewebe und analysierten die Expression von FNDC4.

Methodik:

In einer ersten Analyse wurden Transkriptom-Datensätze von humanen und murinen Darmproben verglichen. Die analysierten Daten entsprangen der NCBI GEO-Datenbank (GDS4367, GDS4515, GDS5232, GDS4519). Parallel wurden prospektiv gesammelte Resektate von 3 Patienten mit CED sowie 22 Patienten mit KRK und Biopsien von 16 Patienten mit Morbus Crohn (4 in histologisch kompletter Remission) sowie 12 Patienten mit Kolitis ulzerosa (2 in histologisch kompletter Remission), untersucht. Die FNDC4 Expression wurde mittels Real-Time-quantitative-PCR (qPCR) bestimmt.

Ergebnisse:

FNDC4 zeigt im gesunden Kolon eine konstant geringe Expression entlang der proximal-distalen Achse (Roh-Ct-Werte: 30 – 31). Entsprechend verhält sich der vermutete FNDC4-Rezeptor GPR116 (Xiaochuan et al., unveröffentlicht), allerdings mit konstant höherer Expression (Roh-Ct-Werte: 23 – 24). Die FNDC4 Expression steigt signifikant im entzündeten Gewebe an, wobei sie im KRK sinkt. Zwillingsstudien zeigten, dass FNDC4 unabhängig vom Genotyp als Konsequenz und nicht als Ursache der Entzündung verstärkt exprimiert wird. In CED Gewebe steigen FNDC4, GPR116, TNF, CCL2 und IFN-gamma signifikant an, FNDC4 zeigt dabei eine direkte Korrelation mit der histologisch-befundeten Entzündungsstärke. Es wurden keine Expressionsunterschiede von FNDC4, GPR116, IL23a, CCL2, IL4 zwischen Kolitis ulzerosa und Morbus Crohn festgestellt.

Schlussfolgerung:

FNDC4 Expression im Kolon ist vorrangig mit aktiver Entzündung, die mit dem histologischen Bild korreliert, assoziiert. FNDC4 könnte therapeutisches Potential für CED Patienten aufweisen.