Rekombinantes subkutanes humanes beta-Defensin 2 (hBD2) lindert die experimentell induzierte Colitis in verschiedenen Mausmodellen in vivo

Einleitung:

In den letzten Jahren wurde die Bedeutung antimikrobieller Peptide für die Aufrechterhaltung von epithelialen Barrieren erkannt und es wurden verschiedene Erkrankungen mit einer geschwächten antimikrobiellen Barriere in Verbindung gebracht. Bemerkenswert ist, dass Morbus Crohn mit einer abgeschwächten Induzierung von hBD2 im Dickdarm in Verbindung steht. Zusätzlich zu ihrer antimikrobiellen Aktivität können Defensine immunmodulatorische Aufgaben übernehmen. Ziele:

Untersuchung der Toxizität und systemischen Wirksamkeit von hBD2 sowie die präklinische Effizienz in verschiedenen in vivo Colitis-Modellen nach s.c. Gabe.

Methodik:

Zunächst wurde die Zytotoxizität und die antiinflammatorische Eigenschaft von hBD2 in humanen PBMCs beziehungsweise murinen Fibroblasten analysiert, sowie die subkutane Gabe von hBD2 in verschiedenen Colitis-Mausmodellen getestet. Es wurde ein DSS-, TNBS- und T-Zell-Transfer-Modell verwendet um die Colitis auszulösen. Den Mäusen wurde hBD2 einmal am Tag verabreicht mit einer Konzentration von 0,1 – 3 mg/kg.

Ergebnisse:

HBD2 zeigt keinerlei Zytotoxizität gegenüber humanen PBMCs, jedoch eine antiinflammatorische Wirkung auf zuvor mit LPS stimulierten PBMCs. Diese zeigen eine signifikante verminderte Freisetzung von TNF-alpha, IL-1beta und IL-23. Im Gegensatz dazu wurde eine gesteigerte IL-10 und IL-24 Ausschüttung detektiert. In allen Colitis-Modellen führte die subkutane Gabe von hBD2 zu einer deutlichen Abschwächung der Colitis. Die verschiedenen Modelle verbesserten signifikant entweder den Gewichtsverlust (p < 0,05) oder den Histologischen- beziehungsweise Krankheits-Index (p < 0,001).

Schlussfolgerung:

HBD2 kann zeigt auch systemisch Wirkung was auf einen zusätzlichen anti-inflammatorischen Mechanismus schließen lässt. Da hBD2 keine Zytotoxizität zeigt, jedoch starke antiinflammatorische Eigenschaften aufweist und Mäuse vor Colitis schützt, kann hBD2 zusätzlich zur oralen Anwendung, ggf. auch in Kombination, systemisch eingesetzt werden.