Myotubularin Related Protein 7 – ein dualer Ras- und mTORC-Inhibitor im kolorektalen Karzinom

Einleitung:

Die Überaktivität von rezeptortyrosinkinaseaktivierten Signalkaskaden, ob durch aktivierende Mutationen oder vermehrte auto-, para- oder endokrine Sekretion der Liganden, stellt ein zentrales Momentum in Karzinogenese und Progression maligner Erkrankungen dar. Für das kolorektale Karzinom sind aktivierende Mutationen von Ras und PI3K sowie Hyperinsulinämie und vermehrte IGF2-Sekretion von zentraler Bedeutung.

Ziele:

Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Funktion des MTMR (Myotubularin Related Protein) 7 im Kontext des kolorektalen Karzinoms (CRC) charakterisiert werden.

Methodik:

Der Phosphorylierungsgrad zentraler Proteine des Ras- und mTORC-Signalings in HCT116, SW480 und HEK293 t-Zellen nach Überexpression oder Knockdown von MTMR7 wurde quantifiziert. Immunhistochemisch wurde der MTMR7-Expressionsstatus in 1776 Patienten mit CRC sowie in einem Kollektiv mit bekanntem Typ 2 DM oder IGF2 LOI analysiert. In silico erfolgte das Screening für genetische Veränderungen der Myotubularine.

Ergebnis:

MTMR7 ist eine Lipidphosphatase ähnlich dem Tumorsuppressor PTEN. Auf genetischer Ebene ist MTMR7 in 10% der Fälle deletiert (n = 631), auf Proteinebene in bis zu 77,5% (n = 1776) und ist negativ mit Tumorgröße und Grading assoziiert. Vermehrte Aktivität des Insulin- und IGF-vermittelten Signalings (Diabetes mellitus Typ 2, IGF2 LOI) stellt einen Risikofaktor für den MTMR7-Verlust dar. MTMR7 reduziert in signifikantem Ausmaß die Aktivität der EGF- und Insulin-vermittelten Signaltransduktion, sowohl das RAS- wie das PI3K-abhängige Signaling betreffend. Der Knockdown hat den gegenteiligen Effekt. Unter hyperinsulinämischen Bedingungen hemmt MTMR7 das Wachstum kolorektaler Tumorzelllinien.

Schlussfolgerung:

MTMR7 bildet in seiner Funktion als dualer Inhibitor des Insulin- und EGF-vermittelten Ras- und mTORC-Signalings im CRC ein Bindeglied an der Schnittstelle von Metabolismus und maligner Erkrankung.